一种卡左双多巴胃滞留缓释片及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种卡左双多巴胃滞留缓释制剂及其制备方法和用途，属于医药领域。所述缓释制剂包括左旋多巴或其药学上可接受的盐、配合物或水合物，卡比多巴或其药学上可接受的盐、配合物或水合物，还包括辅料，选自溶胀材料、延迟释放剂和/或凝胶化材料中的至少一种。所述卡左双多巴胃滞留缓释制剂无需添加气体发生剂即可实现长时间胃漂浮，缓释效果好。缓释效果好。缓释效果好。

【技术实现步骤摘要】
一种卡左双多巴胃滞留缓释片及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种卡左双多巴胃滞留缓释制剂及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]帕金森病为继阿尔茨海默病之后第二常见的神经退行性疾病，患病人群大，特征为静止性震颤、运动迟缓、僵硬和其他降低生活质量的症状，最终因无法控制运动功能而导致严重残疾，主要是由黑质多巴胺能神经元变性缺失，纹状体内多巴胺含量显著降低导致。
[0003]目前治疗帕金森病的一线药物为左旋多巴。左旋多巴为多巴胺的前体药物，在体内经脱羧酶代谢为多巴胺，起到补充脑内多巴胺的效果。由于人体外周及中枢系统中均存在此种脱羧酶，左旋多巴在外周即可能被代谢为水溶性良好的多巴胺而无法穿过血脑屏障抵达大脑发挥效果，因此左旋多巴常与外周脱羧酶抑制剂联合使用。市售产品中的外周脱羧酶抑制剂主要为苄丝肼和卡比多巴，其作用在于抑制外周多巴脱羧酶的活性，使左旋多巴保持原型进入血脑屏障后再经脱羧酶代谢为多巴胺发挥药效。
[0004]由于帕金森病目前无法根治，只能采用补充脑内多巴胺的方式减轻症状，因此需要长期服用左旋多巴。随着病情发展和用药时间的延长，患者往往表现出一些运动并发症。所述运动并发症包括在下一次服药前症状复发的剂末效应(END
‑
OF
‑
DOSEPHENOMENON)、表现为不受控的异常运动的药物诱导运动障碍(DRUG
‑
INDUCEDDYSKINESIAS)以及表现为不可预料的运动能力波动的“开
‑
关”效应(“ON
‑
OFF”PHENOMENON)。
[0005]所述运动并发症的发生机制尚未阐明，但一般认为可通过控制稳定的血浆左旋多巴浓度来减缓此类运动并发症的发生。对于发生“关闭”状态的患者，要求服用药物快速起效以使患者恢复行动能力；而为了避免发生剂末效应和药物诱导运动障碍，要求服用药物具有长时间稳定释放药物的特性。
[0006]中国上市的帕金森氏病治疗药物主要为多巴丝肼片(美多芭)、多巴丝肼胶囊及卡左双多巴缓释片(息宁)；美国上市一种卡左双多巴复方缓释胶囊(RYTARY)。多巴丝肼片剂和胶囊剂均为普通释放剂型，为保证有效的血药浓度，患者需每日服用药物4次，严重影响患者生活质量。卡左双多巴缓释片将患者服药频率降低至一日2～3次，但长期服药患者会出现剂末效应及“关闭”效应，这些状态下患者行动受限，需要服药后血药浓度能够快速达到治疗窗。RYTARY将速释成分和缓释成分混合在胶囊内，同时满足了快速起效和较长时间稳定的血药浓度需求，但受限于药物短半衰期和制剂肠道释放特点，患者服药频率达到一日3次。
[0007]胃滞留是解决该问题、延长药物有效时间的可能方案。目前已公开的卡左双多巴制剂胃滞留方案有：1)CN110996922A基质产气，减小药片密度，使得药物在胃液中漂浮，同时片剂接触胃液时基质材料快速膨胀，阻止片剂通过幽门。该方案所述产气漂浮时间短，持续释放效果不佳；所述方案仅有胃内滞留效果，释放出的药物在肠道内由于渗透性问题吸收量可能偏少；权利要求41
‑
42所述膜上添加立即释放层载药量小、且工艺难度大。2)
CN102149369B特殊的给药装置，将药物与溶胀材料制成软性折叠内层，与外层特殊材料以超声波焊接，进入胃内后溶胀以达到胃内滞留效果。该方案难以应用与工业化生产，且成本要求高，增大患者经济负担。

技术实现思路

[0008]为解决上述问题，本专利技术提供了一种可以一天服用两次也可以发挥有效作用的卡左双多巴胃滞留缓释制剂，其具有缓释特性和/或双重释放特性。
[0009]第一方面，本专利技术提供一种卡左双多巴胃滞留缓释制剂，其包括：活性成分、延迟释放剂及其它药学上可接受的辅料。
[0010]所述活性成分包括左旋多巴或药学上可接受的盐、配合物或水合物和卡比多巴或药学上可接受的盐、配合物或水合物；
[0011]所述左旋多巴与卡比多巴以约2：1至约5：1比例存在于制剂中；
[0012]一些实施例中，左旋多巴与卡比多巴比例为4：1；
[0013]所述缓释部分延迟释放剂的含量对1重量份活性成分的重量份为0.2
‑
5；
[0014]一些实施例中，延迟释放剂对1重量份活性成分的重量份为0.6；一些实施例中，延迟释放剂对1重量份活性成分的重量份为0.8；一些实施例中，延迟释放剂对1重量份活性成分的重量份为1；一些实施例中，延迟释放剂对1重量份活性成分的重量份为1.2；一些实施例中，延迟释放剂对1重量份活性成分的重量份为1.6；一些实施例中，延迟释放剂对1重量份活性成分的重量份为2；
[0015]所述延迟释放剂包括选择甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯、聚酰胺、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酯
‑
聚维酮混合物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙甲纤维素酞醋酸、丙烯酸树脂的至少一种。一些实施例中，延迟释放剂为聚醋酸乙烯酯
‑
聚维酮混合物。
[0016]所述延迟释放剂在缓释层中含量小于等于25wt％时，片剂在崩解仪中持续4h后整片能保持片型，但片剂变软；当延迟释放剂在缓释层中含量大于25wt％时，片剂在崩解仪中持续4h后整片能保持片型，且整片较硬。
[0017]所述卡左双多巴胃滞留缓释制剂还包括药学上可接受的辅料包，所述药学上可接受的辅料包括但不限于溶胀材料、凝胶化材料及润滑剂。
[0018]所述溶胀材料包括选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的至少一种。一些实施例中，溶胀材料为交联聚维酮。
[0019]当采用溶胀材料时，压片时的粘冲问题得到有效解决。另外，所述组合物通过采用吸水快速膨胀的溶胀材料，使片剂在吸水膨胀后直径超过幽门直径，无法顺利被胃排空，同时片剂体积膨胀后，密度小于胃液而漂浮在胃中，将溶胀和漂浮原理相结合，有利于延长上消化道停留时间，避免药物浪费及增加药物生物利用度，同时减少服用次数。
[0020]本专利技术通过添加凝胶化材料，使活性成分产生肠道黏附作用，持续释放药物。当药物作用时间充足后，片剂由于溶蚀作用逐渐缩小，被排出体外，避免堵塞幽门影响胃功能的风险。
[0021]所述凝胶化材料包括选自羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、壳聚糖、聚氧乙烯中的至少一种。一些实施例中，凝胶化材料为聚氧乙烯与卡波姆的组合。
[0022]所述润滑剂包括选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅微粉硅胶、胶态二氧化硅中的至少一种。一些实施例中，润滑剂为硬脂酸镁。
[0023]所述片剂可以为前述单层缓释片；亦可以为包含缓释层和速释层的双层片，产生双重释放特性。
[0024]所述双层片中的缓释层包括活性成分、溶胀材料、延迟释放剂、凝胶化材料、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。
[0025]所述粘合剂包括选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种卡左双多巴胃滞留缓释制剂，其特征在于，该缓释制剂包括：活性成分、延迟释放剂及其它药学上可接受的辅料；所述活性成分包括左旋多巴或其药学上可接受的盐、配合物或水合物和卡比多巴或其药学上可接受的盐、配合物或水合物；所述左旋多巴与卡比多巴以约2：1至约5：1重量比存在于该缓释制剂中；所述延迟释放剂的含量对1重量份活性成分的重量份为0.2
‑
5；所述药学上可接受的辅料包括但不限于溶胀材料、凝胶化材料及润滑剂。2.根据权利要求1所述的卡左双多巴胃滞留缓释制剂，其特征在于，所述延迟释放剂包括选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯、聚酰胺、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酯
‑
聚维酮混合物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙甲纤维素酞醋酸、丙烯酸树脂中的至少一种；所述溶胀材料包括选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的至少一种；所述凝胶化材料包括选自羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、壳聚糖、聚氧乙烯中的至少一种；所述润滑剂包括选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶中的至少一种。3.根据权利要求1所述的卡左双多巴胃滞留缓释制剂，其特征在于，所述胃滞留缓释制剂为片剂，可以是单层片，也可以是同时包含快速释放层和缓慢释放层的双层片。4.根据权利要求3，所述卡左双多巴胃滞留缓释制剂，其特征在于所述双层片的缓慢释放层还包括粘...

【专利技术属性】
技术研发人员：张海龙，梁家瑞，李涛，
申请(专利权)人：长沙晶易医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：