一种制备2-芳基氨基苯并咪唑和N1-芳基-2-氨基苯并咪唑的方法技术

本发明专利技术提供了一种通过调整金属催化剂和配体实现2

【技术实现步骤摘要】
一种制备2
‑
芳基氨基苯并咪唑和N1
‑
芳基
‑2‑
氨基苯并咪唑的方法


[0001]本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种通过调整金属和配体实现2
‑
氨基苯并咪唑和芳基卤素高效选择性偶联制备2
‑
芳基氨基苯并咪唑和N1
‑
芳基
‑2‑
氨基苯并咪唑的方法。

技术介绍

[0002]芳基氨基苯并咪唑和N1
‑
芳基
‑2‑
氨基苯并咪唑存在于多种重要的药物化合物中，是合成这些化合物的重要中间体，包括整合素α4β1拮抗剂、mTOR抑制剂、aurora激酶抑制剂、Tie
‑
2激酶抑制剂、Ca通道阻滞剂和CXCR2拮抗剂等。
[0003]关于化合物III的制备，专利CN1910164 A公开的是使用异氰酸酯类化合物与二氨基苯类化合物进行制备，其中原料异氰酸酯有强刺激性，且需经过多步反应才得到成品，提纯复杂，不适用于工业化生产；文献报道(Deng X,McAllister H,Mani N S.Cul
‑
catalyzed amination of arylhalides with guanidines or amidines:a facile synthesis of1
‑
H
‑2‑ꢀ
substituted benzimidazoles[J].J.Org Chem.2009,74(15):5742
‑
5745.)以碘化铜为催化剂，双取代卤素与胍进行偶联反应反应得到式III类化合物，该路线反应条件苛刻，且取代基对收率影响较大；文献报道(Lan P,Romero F A,Malcolm T S,et al.An efficient method to access 2
‑
substituted benzimidazoles under solvent
‑
free conditions[J].Tetrahedron Lett,2008,49:1910
‑
1914.)以2
‑
甲基磺酰苯并咪唑作为关键中间体与苯胺反应得到式III类化合物，该路线反应条件剧烈，且转化效率不高。
[0004]关于化合物IV的制备方法鲜有报道。
[0005]苯并咪唑衍生物与芳基卤素的高效Cu和Pd催化的N1芳基化反应已被报道过，但未受保护的2
‑
氨基苯并咪唑与芳基卤代化合物的化学选择性N
‑
芳基化反应很少有被报道。
[0006]通过拥有共同结构核心的2
‑
氨基苯并咪唑来实现选择性合成2
‑
芳基氨基苯并咪唑和N1
‑
芳基
‑2‑
氨基苯并咪唑两个化合物是是较之前使用的其他路线更为理想和简便的方法，但是该方法的潜在挑战包括2
‑
氨基苯并咪唑上面三个相邻的亲核氮(N1、N3和C2
‑
氨基)的存在而导致产物不纯，存在区域异构体或聚芳基产物。
[0007]因此，如何提供一种收率高、纯度高、工艺步骤短、适合工业化生产的2
‑
芳基氨基苯并咪唑和N1
‑
芳基
‑2‑
氨基苯并咪唑两个化合物的制备方法是本领域亟待解决的问题。

技术实现思路

[0008]基于此，本专利技术提供了一种通过调整金属催化剂和配体实现2
‑
氨基苯并咪唑和芳基卤素高效选择性偶联制备2
‑
芳基氨基苯并咪唑和N1
‑
芳基
‑2‑
氨基苯并咪唑的方法，该制备方法收率高、纯度高、工艺步骤短、适合工业化生产。
[0009]一方面，本专利技术提供了一种2
‑
芳基氨基苯并咪唑的制备方法，2
‑
芳基氨基苯并咪
唑如下式III所示：。
[0010]本专利技术提供一种制备2
‑
芳基氨基苯并咪唑方法，以2
‑
氨基苯并咪唑（化合物I）与芳基卤素（化合物II）为起始物料经选择性偶联制备2
‑
芳基氨基苯并咪唑（化合物III）。
[0011]。
[0012]其中ArX可分别独立选自以下结构，但不限于以下结构：，其中X选自Br或I。
[0013]本专利技术提供的一种2
‑
芳基氨基苯并咪唑的制备方法，包括如下步骤：在保护气氛下，化合物I与化合物II在反应溶剂中，在碱、钯催化剂或铜催化剂及其配体存在的条件下，于反应温度下进行反应，反应完全后制得化合物III。
[0014]在一些实施方式中，所述保护气氛为氮气。
[0015]在一些实施方式中，所述反应溶剂选自DMAC（二甲基乙酰胺）、DMSO（二甲基亚砜），1,4
‑
二氧六环、叔丁醇中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为叔丁醇，有利于反应的进行和后处理。
[0016]在一些实施方式中，所述碱选自碳酸铯、磷酸钾、碳酸钾中的至少一种。在一些实施方式中，所述碱为碳酸铯。
[0017]在一些实施方式中，所述金属催化剂选自三二亚苄基丙酮二钯，有利于化合物III的生成。
[0018]在一些实施方式中，所述金属催化剂选自钯催化剂，所述金属催化剂的配体选自L1~L7中的至少一种。在一些实施方式中，所述金属催化剂的配体选自L1，有利于化合物III的生成。
[0019]。
[0020]在一些实施方式中，所述金属催化剂选自三二亚苄基丙酮二钯，所述金属催化剂的配体选自L1，有利于化合物III的生成，产物中化合物III的收率＞98%。
[0021]在一些实施方式中，所述金属催化剂选自铜催化剂时，催化剂配体选自L8~L11中的至少一种。
[0022]。
[0023]在一些实施方式中，所述反应温度为90℃~120℃，在一些实施方式中，所述反应温度为105℃~115℃，有利于反应的进行。
[0024]在一些实施方式中，所述反应时间为16h~24h。在一些实施方式中，所述反应时间为16h~20h，有利于反应的进行。
[0025]在一些实施方式中，所述化合物I与化合物II的摩尔比为1:1~2。在一些实施方式中，所述化合物I与化合物II的摩尔比为1:1.5，有利于产物的生成和获得。
[0026]在一些实施方式中，所述化合物I与碱的摩尔比为1:1~3。在一些实施方式中，所述化合物I与碱的摩尔比为1:3，有利于产物的生成和获得。
[0027]在一些实施方式中，所述化合物I与金属催化剂及配体的摩尔比为1:0.1~0.2:0.1~0.2。在一些实施方式中，所述化合物I与金属催化剂及配体的摩尔比为1:0.1:0.15，有利于产物的生成和获得。
[0028]反应完全后，任本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备2
‑
芳基氨基苯并咪唑和N1
‑
芳基
‑2‑
氨基苯并咪唑的方法，其特征在于，包括以下步骤：在保护气氛下，化合物I与化合物II在反应溶剂中，在碱、钯催化剂或铜催化剂及其配体存在的条件下，于反应温度下进行反应，反应完全后制得化合物III和/或化合物IV；，其中ArX选自下式其中的一种：，其中X选自Br或I。2.根据权利要求1所述的制备2
‑
芳基氨基苯并咪唑和N1
‑
芳基
‑2‑
氨基苯并咪唑的方法，其特征在于，所述溶剂选自二甲基乙酰胺、二甲基亚砜，1,4
‑
二氧六环、叔丁醇中的至少一种。3.根据权利要求1所述的制备2
‑
芳基氨基苯并咪唑和N1
‑
芳基
‑2‑
氨基苯并咪唑的方法，其特征在于，所述碱选自碳酸铯、磷酸钾、碳酸钾中的至少一种。4.根据权利要求1所述的制备2
‑
芳基氨基苯并咪唑和N1
‑
芳基
‑2‑
氨基苯并咪唑的方法，其特征在于，所述金属催化剂选自钯催化剂，配体选自L1~L7中的至少一种，。5.根据权利要求1所述的制备2
‑
芳基氨基苯并咪唑和N1
‑
芳基
‑2‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜乐，徐军，迪利普，
申请(专利权)人：长沙晶易医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：