一种化合物及其制备方法、药物组合物和用途技术

本发明专利技术提供了一种新化合物及其制备方法，所述化合物具体涉及一种作为cap依赖的核酸PA内切酶抑制剂及其制备中间体。还提供了所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和所述化合物的药物组合物在治疗流感中的用途；该化合物适合制备成多种剂型的药物，可以广泛的用于治疗季节性流感。疗季节性流感。疗季节性流感。

【技术实现步骤摘要】
一种化合物及其制备方法、药物组合物和用途


[0001]本专利技术涉及药物领域，具体涉及一种化合物及其制备方法，及所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和所述化合物的药物组合物在治疗流感中的用途。

技术介绍

[0002]当流感病毒入驻宿主细胞后，在宿主细胞中的复制和转录都离不开RNA聚合酶的催化，其中cap依赖的核酸PA内切酶是合成病毒mRNA所必须的酶，通过抑制cap依赖的核酸PA内切酶可以选择性的阻断流感病毒的转录过程，从而达到预防、治疗或减轻患者流行性感冒的目的。
[0003]目前常用的抗流感病毒药物包括：离子通道m2抑制剂，如金刚胺、甲基金刚胺；神经氨酸酶抑制剂，如奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦等；其他药物，如吗啉胍、利巴韦林等。然而流感病毒很容易发生变异，对于目前常用的抗流感病毒药物已经产生了耐药性，故研究新的抗流感药物是长期的需求。
[0004]氘（D）也被称为重氢，是氢的一种非放射性同位素，通过氘对药物进行修饰可以在保留原药物的生物活性的前提下对药物吸收、分布、代谢和（或）排泄性质（ADME）进行改进。因此研究氘代的抗流感药物是扩充抗流感药物选择的一种途径。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了一种化合物及其制备方法，及所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和所述化合物的药物组合物在治疗流感中的用途。
[0006]一方面，本专利技术提供一种化合物，其为式X所示的化合物或其药学上可接受的盐，，其中R选自H或Fmoc或。
[0007]另一方面，本专利技术提供一种药物组合物，包含有效量的式X化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料，其中R为。
[0008]所述药学上可接受的辅料包括溶剂、稀释剂、其他液体赋形剂、分散剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂等。
[0009]在一些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种其他治疗剂。
[0010]在一些实施方式中，所述其他治疗剂选自抗流感病毒剂或疫苗。
[0011]在一些实施方式中，所述其他治疗剂任选自奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、拉尼米韦、法匹拉韦、盐酸阿比多尔、金刚胺、甲基金刚胺、利巴韦林、司他弗林、英加韦林、巴洛沙韦和疫苗中的至少一种。
[0012]在一些实施方式中，所述药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。
[0013]本专利技术的化合物或药学上可接受的组合物可以通过任何合适方式给药，可根据疾病的严重程度经口、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部给药等向人或其它动物施用以上所述化合物和药学上可接受的组合物，优选的方式为口服给药。
[0014]本专利技术化合物或其药物组合物可以是以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是溶液类、胶体类、微粒剂型、混悬剂型；其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。
[0015]口服片剂和胶囊可以含有赋形剂，如粘合剂：糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂：乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸；润滑剂：硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土；崩解剂：马铃薯淀粉；或可接受的增润剂：月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
[0016]口服液可以制成水合油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。口服液可以包含常规的添加剂，如悬浮剂：山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆；乳化剂：卵磷脂，山梨聚醣单油酸盐，阿拉伯胶；或非水辅料(可能包含可食用油)：杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂：对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
[0017]栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其他甘油酯。
[0018]对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的辅料制成。辅料首选水。依照所选辅料和药物浓度的不同，化合物既可溶于辅料中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
[0019]当对皮肤局部施用时，本专利技术化合物可以制成适当的软膏，洗剂或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种辅料中，其中软膏制剂可以使用的辅料包括但不局限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的辅料包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2
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辛基十二烷醇，苄醇和水。
[0020]另一方面，本专利技术提供式X化合物和式X化合物的药物组合物在制备预防、处理、治疗或减轻患者流感病毒感染疾病的药物中的用途，其中R为。
[0021]在一些实施方式中，所述流感病毒感染为甲型流感病毒感染或乙型流感病毒感染。
[0022]另一方面，本专利技术提供式X化合物和式X化合物的药物组合物用于制备预防、处理、
治疗或减轻患者流感病毒感染疾病的药物，其中R为。
[0023]在一些实施方式中，所述流感病毒感染为甲型流感病毒感染或乙型流感病毒感染。
[0024]另一方面，本专利技术提供预防、处理、治疗或减轻患者流感病毒感染疾病的药物的方法，所述方法包含使用本专利技术的化合物或药物组合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
[0025]优选地，所述流感病毒感染为甲型流感病毒感染或乙型流感病毒感染。
[0026]本专利技术提供一种用于预防、治疗、或减轻由流感病毒引起的感染的方法，包括给予有治疗需要的患者治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的组合物。并且，所述药物组合物可以与一种或多种其他治疗剂一起施用。
[0027]另一方面，本专利技术提供式X化合物和式X化合物的药物组合物在制备用于抑制流感病毒的RNA聚合酶的药物中的用途，其中R为。
[0028]优选地，所述RNA聚合酶为cap依赖的核酸PA内切酶。
[0029]除非另外说明，本专利技术包含本专利技术化合物的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与制剂中的其它成分和用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。
[0030]另一方面，本专利技术提供一种制备式X化合物的中间体，所述中间体具有以下式III化合物的结构：。
[0031]在一些实施方式中，本专利技术还提供了制备式III化合物的方法，包括化合物II、9
‑
氯甲酸芴甲酯、碱、反应溶剂在一定温度下发生缩合反应再在催化剂和有机溶剂存在的条件下发生水解反应生成式III化合物，
。
[0032]在一些实施方式中，所述缩合反应的反应溶剂选自1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、乙腈中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为1,4
‑
二氧六环，有利于反应的进行和后处理。
[0033]在一些实施方式中，所述缩合反应的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式X所示的化合物，或其药学上可接受的盐，，其中R选自H或Fmoc或。2.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料，其中R为。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，进一步包含一种或多种其他治疗剂。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述其他治疗剂选自抗流感病毒剂或疫苗。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述其他治疗剂任选自奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、拉尼米韦、法匹拉韦、盐酸阿比多尔、金刚胺、甲基金刚胺、利巴韦林、司他弗林、英加韦林、巴洛沙韦和疫苗中的至少一种。6.根据权利要求1所述的化合物或权利要求2
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5任意一项所述的药物组合物在制备预防、处理、治疗或减轻患者流感病毒感染疾病的药物中的用途，其中R为。7.一种制备式X化合物的方法，其中R为Fmoc，其特征在于，包括如下步骤：步骤一：化合物IV、化合物V、缚酸剂、反应溶剂在一定温度下发生酯化反应生成式VI化合物；步骤二：化合物III、化合物VI、碱、催化剂、反应溶剂在一定温度下发生取代反应生成式VII化合物；，
。8.一种制备式X化合物的方法，其中R为H，其特征在于，包括化合物VII、碱、反应溶剂在一定温度下发生脱保护反应生成式VIII化合物；。9.一...

【专利技术属性】
技术研发人员：张海龙，杜乐，余旦，梁佳威，
申请(专利权)人：长沙晶易医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：