包括维生素B12的肠外营养制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种用于肠外营养的最终热灭菌的多腔室容器，其包括包含宏量营养素制剂的第一腔室和包括维生素B12制剂的第二腔室，其中，该维生素B12制剂(a)基本上不含葡萄糖、氨基酸、维生素B1、抗坏血酸棕榈酸酯和/或维生素C；以及(b)在1℃至40℃的温度下稳定地包括维生素B12至少6个月和/或在25℃的温度下至少24个月。个月。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括维生素B12的肠外营养制剂


[0001]本专利技术涉及临床营养学、相应的医疗产品和营养溶液的领域。
[0002]本专利技术涉及用于预防或纠正患者的维生素B12缺乏的医疗产品。因此，本专利技术涉及一种用于肠外营养的最终热灭菌的多腔室容器，其包括包含宏量营养素制剂的第一腔室和包括维生素B12制剂的第二腔室，其中，该维生素B12制剂(a)基本上不含葡萄糖、氨基酸、维生素B1和/或维生素C，以及(b)在1℃至40℃的温度下稳定地包括维生素B12至少6个月和/或在25℃的温度下至少24个月。
[0003]在本专利技术的实施方式中，最终热灭菌过程具有的C0值不超过130分钟，优选不超过120分钟，优选不超过100分钟。此外，在实施方式中，该制剂不包括微量元素、半胱氨酸和/或氨基酸。

技术介绍

[0004]肠外营养旨在通过静脉通路向患者供应营养素。营养素由宏量营养素(脂质、氨基酸或蛋白质和右旋糖或碳水化合物)、微量营养素(维生素和微量元素)和电解质构成。
[0005]肠外营养，诸如一种或多种溶液的形式，可以以柔性袋的形式提供，该柔性袋是包含葡萄糖、氨基酸或脂质、具有或不具有电解质的单个柔性袋的形式，其可以在给药前混合，或是提供分开的宏量营养素和电解质的即用型形式的多腔室柔性袋。袋通常由合成或塑料材料制成，例如材料诸如聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、乙烯乙烯醇(EVOH)、乙烯
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乙酸乙烯酯(EVA)和所有可能的共聚物、基本上任何适用于包含待给药的组分的合成材料。
[0006]在现有技术中，微量营养素通常在给药前直接添加到营养袋中。为此目的，可以在玻璃小瓶中以冻干物或溶液的形式提供维生素，以重构和/或混合到营养袋/输注袋中。微量元素也提供在玻璃小瓶或聚丙烯安瓿装置中，用于在给药前混合到输注袋中。
[0007]在涉及开始向患者给药制剂的使用之前，微量营养素有时通过容器或袋(隔膜)的注射端口添加到混合物或宏量营养素中，或者通过Y
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连接器添加到输注线中。这个过程需要时间和几个处理步骤，增加了错误或污染的风险。
[0008]在给药之前将重构的微量营养素并且特别是已经从冻干制剂重构的维生素，直接添加至宏量营养素或混合物的主要原因是一些维生素在以液体即用型产品提供时具有显著的稳定性问题。维生素A和维生素C是两个主要实例(Ferguson et al.A Review of Stability Issues Associated with Vitamins in Parenteral Nutrition；Clinical Nutrition ESPEN 2014,vol.9issue 2)。然而，由于维生素A被认为是总PN(TPN)所需的必需维生素，因此它必须是“一体化”即用型制剂的组分。
[0009]维生素B12，也称为钴胺素，是参与人体每个细胞代谢的水溶性维生素。它是DNA合成中的辅因子，并且是脂肪酸和氨基酸代谢两者中的辅因子。在神经系统的正常功能中，它通过其在髓磷脂的合成以及骨髓中发育红细胞的成熟中的作用而尤其重要。维生素B12以四种近乎相同的化学形式(同效维生素(vitamers))存在：氰钴胺、羟钴胺、腺苷钴胺(adenosylcobalamin)和甲基钴胺。氰钴胺和羟钴胺用于预防或治疗维生素缺乏；一旦被吸
收，它们转化成具有生理活性的形式的腺苷钴胺和甲基钴胺。因此，如本文所用，在用于预防或纠正患者的维生素B12缺乏的本专利技术的医疗产品的背景下，术语维生素B12涉及氰钴胺和羟钴胺的形式。
[0010]在大多数食品加工操作下，通常认为维生素B12是稳定的，但是像所有水溶性维生素一样，它在加热至最高达100℃时经受大量损失(Leskova etal.Journal of Food Composition and Analysis；19(2006),252
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276)。最重要的与维生素B12活性相关的化合物是氰钴胺，其被氧化剂和还原剂两者分解。在中性和弱酸溶液中，它对大气氧和热均相对稳定。它在碱性溶液和强酸中仅轻微稳定。维生素B12的稳定性显著受其他维生素的存在影响。维生素B12在巴氏杀菌期间通常稳定，但在灭菌期间不稳定，这通常与维生素B12的大量损失有关。因此，难以稳定用于肠外营养的灭菌营养产品的维生素B12。
[0011]尚无用于治疗或预防患者的维生素B12缺乏的稳定地包括维生素B12的可获得的最终热灭菌的医疗产品。特别是，目前尚无提供对于长期储存(诸如6、12或甚至24个月)足够稳定的即用型注射用液体制剂中预包装、预储存的维生素B12的可获得的最终热灭菌的TPN产品。尤其尚无用于肠外营养的最终热灭菌的一体化(AIO)或多腔室袋(MCB)产品，其包含所有必需的营养组分，诸如宏量营养素(碳水化合物、脂肪、氨基酸)和微量营养素(维生素、微量元素)。迄今为止，尚不可能稳定这样的标准肠外营养产品中的维生素B12，产品在柔性袋中包含各种不同化合物，并且经历最终热灭菌。这样的产品中维生素B12的已知问题涵盖维生素B12的热敏性，这使其难以使其成为所述AIO或MCB产品的组分，产品通常具有相对高的体积，并且因此需要更高的最终热灭菌暴露。此外，维生素B12对这样的肠外营养产品的其他常规组分(包括宏量营养素，诸如氨基酸或碳水化合物，某些其他维生素和/或某些微量元素)的存在敏感。结合围绕确定这样的CB产品的所有组分的最佳pH和氧化还原条件的问题，如前所述，已证明维生素B12承受将其稳定地纳入最终热灭菌的PN产品中的多次尝试。
[0012]由于上述，迄今为止尚没有包括以确保在延长的时间段内稳定性的方式向有此需要的患者进行肠外给药的包括维生素B12的灭菌的溶液的可获得的用于肠外给药的即用型医疗产品。在许多情况下，维生素B12必须在给药之前不久手动添加至现成溶液中，或可以单独给药，并且这两个过程均与用药错误的重大风险有关，并且与引入对已灭菌的成品造成污染有关。污染可包括潜在的感染原，这对住院的患者来说代表严重的风险因素，尤其是例如通过肠外给药接受营养溶液的那些。
[0013]鉴于现有技术，仍然显著需要开发用于预防或纠正患者的维生素B12缺乏的简单、具有合理保质期且易于使用(包括避免额外的混合步骤，从而还避免可注射剂的细菌污染的风险)的医疗产品。由于围绕溶液中维生素B12的稳定性的上述问题，这样的产品不易获得。

技术实现思路

[0014]本专利技术的根本技术问题是提供优选最终热灭菌的预制备和预包装的肠外营养产品，其可用于预防或纠正患者的维生素B12缺乏，其包括在柔性容器中提供的用于肠外给药的包括维生素B12的即用型制剂。特别地，根本问题是提供包括选自脂肪、碳水化合物和氨基酸、肽和蛋白质的宏量营养素，以及包括维生素和微量元素的微量营养素的多腔室袋，其
中最终热灭菌的多腔室袋还稳定地包括维生素B12。
[0015]该问题由独立权利要求的特征解决。本专利技术的优选实施方式由从属权利要求提供。
[0016]因此，本专利技术涉及用于肠外营养的最本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于肠外营养的最终热灭菌的多腔室容器，包括包含宏量营养素制剂的第一腔室和包括维生素B12制剂的第二腔室，其中所述维生素B12制剂(a)基本上不含葡萄糖、氨基酸、维生素B1、抗坏血酸棕榈酸酯和/或维生素C；(b)在1℃至40℃的温度下稳定地包括维生素B12至少6个月和/或在25℃的温度下至少24个月。2.根据权利要求1所述的最终热灭菌的多腔室容器，其中，重构体积大于100mL。3.根据权利要求1或权利要求2所述的最终热灭菌的多腔室容器，其中，所述维生素B12制剂包含不超过1.5ppm的溶解氧(DO)。4.根据权利要求1至3中任一项所述的最终热灭菌的多腔室容器，其中，所述维生素B12制剂在制备、填充、灭菌和储存期间避光。5.根据权利要求1至4中任一项所述的最终热灭菌的多腔室容器，其中，所述维生素B12制剂是水性溶液。6.根据权利要求1至4中任一项所述的最终热灭菌的多腔室容器，其中，所述维生素B12制剂是脂质乳剂，所述脂质乳剂包括水性相以及基于所述脂质乳剂的总重量按重量计1％至20％的油相。7.根据权利要求1至6中任一项所述的最终热灭菌的多腔室容器，其中，维生素B12以氰钴胺和/或羟钴胺的形式提供。8.根据权利要求1至7中任一项所述的最终热灭菌的多腔室容器，其中，所述维生素B12制剂的pH在5
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8，优选5
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7的范围内。9.根据权利要求1至8中任一项所述的最终热灭菌的多腔室容器，其中，所述维生素B12制剂不包括微量元素。10.根据权利要求1至9中任一项所述的最终热灭菌的多腔室容器，其中，最终热灭菌通过过热水灭菌进行。11.根据权利要求1至10中任一项所述的最终热灭菌的多腔室容器，其中，最终热灭菌在100℃至126℃的温度下进行10min至60min。12.根据权利要求1至11中任一项所述的最终热灭菌的多腔室容器，其中，所述容器由柔性聚合物材料组成，其包括(a)氧阻隔膜，优选地具有小于50cc/m2/天的透氧性，和/或(b)包含聚烯烃的内衬，其中所述内衬不含聚氯乙烯(PVC)、增塑剂、胶粘剂或胶乳。13.根据权利要求1至12中任一项所述的最终热灭菌的多腔室容器，其中，所述维生素B12制剂进一步包括选自由以下组成的组的至少一种B族维生素：维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡哆醇)、维生素B7(生物素)和维生素B9(叶酸)或其混合物。14.根据权利要求1至13中任一项所述的最终热灭菌的多腔室容器，其中，所述维生素B12制剂是根据权利要求5所述的脂质乳剂并且进一步包括选自由以下组成的组的至少一种维生素：维生素A、视黄醇棕榈酸酯、视黄醇硬脂酸酯、维生素E、γ
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生育酚、α
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胡萝卜素、反式
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β
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胡萝卜素、顺式
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β
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胡萝卜素、β
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隐藻黄素、叶黄素、玉米黄素、反式
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番茄红素、顺式
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番茄红素、维生素D、维生素K及其混合物。15.根据权利要求6至14中任一项所述的最终热灭菌的多腔室容器，其中，所述油相包
括作为脂质组分的低过氧化物水平的油或由其组成，具有的过氧化值不超过5毫当量(mEq)O2/kg，优选不超过3mEq O2/kg，更优选不超过1.5mEq O2/kg，...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡罗琳，
申请(专利权)人：巴克斯特医疗保健股份有限公司，
类型：发明
国别省市：