Paxlovid和波普瑞韦中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了合成式1所示化合物的新方法。该方法包括：将二苯硫醚和2

【技术实现步骤摘要】
Paxlovid和波普瑞韦中间体的合成方法


[0001]本专利技术属于医药和精细化工领域。具体地说，本专利技术涉及(1R,2S,5S)
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6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3,1,0]己基
‑2‑
羧酸甲酯盐酸盐的新合成方法。

技术介绍

[0002]Paxlovid是美国辉瑞公司研制的3CL蛋白酶抑制剂，于2021年12月获美国FDA批准上市用于抗新冠病毒。Paxlovid的主要活性成分之一是为PF
‑
07321332(式7化合物)。
[0003]波普瑞韦(式8化合物)由美国先灵公司研发，于2011年上市，用于治疗慢性丙型肝炎。
[0004][0005]式1化合物是合成PF
‑
07321332和波普瑞韦的共同关键中间体，其化学名为：(1R,2S,5S)
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6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3,1,0]己基
‑2‑
羧酸甲酯盐酸盐。化学结构如下所示：
[0006][0007]现有技术中对于式1化合物的合成有报道。例如，中国专利申请CN202111547312.0(申请日：2021
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12
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16)报道了式1的合成方法，具体合成路线如下所示：
[0008][0009]该方法以反式
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羟基
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L
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脯氨酸衍生物(式2)经过烷基或芳基磺酰氯反应制得式3化合物，式3化合物发生消除反应得式4化合物，式4化合物与磷叶立德试剂反应制得式6化合物，式6化合物脱保护成盐制得式1化合物。第一步磺化反应和第二步消除反应制得式4化合物的收率72％～83％，第三步式4和磷叶立德试剂反应生成式6化合物的收率90％～92％，最后一步脱保护成盐制得式1化合物收率82％～91％。此专利技术的反应步骤较短，收率较高。但在制备磷叶立德试剂时用到了危险的自燃试剂，正丁基锂，生产危险性大。
[0010]中国专利申请CN202210054245.7(申请日：2022
‑1‑
28)报道了式1化合物的合成方法，该法使用危险的试剂2
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重氮丙烷引入异丙基。该法还使用2,2
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二溴丙烷试剂引入异丙基，2,2
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二溴丙烷试剂比2
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二溴丙烷多一个溴，并且2,2
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二溴丙烷试剂比2
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二溴丙烷试剂价格贵，因此该方法的原子经济性不高。反应也用到危险的可自燃试剂，正丁基锂或锌铜金属试剂催化反应，生产危险性还是很大。
[0011]中国专利申请CN202111547312.0(申请日：2022
‑5‑
56)报道了式1化合物的合成方法，该法使用2,2
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二溴丙烷试剂引入异丙基，2,2
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二溴丙烷试剂比2
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二溴丙烷多一个溴，2,2
‑
二溴丙烷试剂比2
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二溴丙烷试剂价格贵，因此原子经济性不高。该反应用到二溴化钴和配体催化反应，因此存在配体制备复杂，二溴化钴价格贵的缺陷。该反应还用到锌粉，锌粉固液两相反应，对生产设备和搅拌方式的要求较高。
[0012]因此，本领域急需合成(1R,2S,5S)
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6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3,1,0]己基
‑2‑
羧酸甲酯盐酸盐的新方法。这种方法应该具备操作简便、安全，对环境和操作人员友好以及最终收率高等优点。

技术实现思路

[0013]本专利技术的目的在于提供一种合成(1R,2S,5S)
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6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3,1,0]己基
‑2‑
羧酸甲酯盐酸盐的新方法。
[0014]本专利技术的再一目的在于提供一种合成PF
‑
07321332、波普瑞韦乃至Paxlovid的新方法。
[0015]在第一方面，本专利技术提供一种制备式1所示化合物的方法，所述方法如以下反应式所示：
[0016][0017]所述方法包括以下步骤：
[0018]1)二苯硫醚和2
‑
溴丙烷发生反应得到式5所示化合物；
[0019]2)式4所示化合物与式5所示化合物发生反应得到式6所示化合物；
[0020]3)式6所示化合物在氯化氢作用下脱保护成盐，最终获得式1所示化合物。
[0021]在具体的实施方式中，步骤1)在温度T1下，在溶剂S1中进行；
[0022]所述溶剂S1为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或它们的化合物；优选四氢呋喃；
[0023]所述温度T1为
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60℃～0℃；优选
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25℃～
‑
20℃。
[0024]在具体的实施方式中，在步骤1)中，所述二苯硫醚与2
‑
溴丙烷的摩尔比为1:1
‑
1:5；优选1:1
‑
1:3；更优选1:2。
[0025]在具体的实施方式中，步骤2)在温度T2下，在溶剂S2中进行；
[0026]所述溶剂S2为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或它们的混合物；优选二氯甲烷；
[0027]所述温度T2为
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45℃～0℃；优选
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25℃～
‑
20℃。
[0028]在具体的实施方式中，在步骤2)中，式4所示化合物与式5所示化合物的摩尔比为1:1
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1:5；优选1:1
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1:2；更优选1:1
‑
1:1.3。
[0029]在具体的实施方式中，步骤3)在温度T3下，在溶剂S3中进行；
[0030]所述溶剂S3为乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚或它们的混合物；优选甲基叔丁基醚；
[0031]所述温度T3为20℃～65℃；优选40～65℃；更优选40℃～50℃。
[0032]在具体的实施方式中，在步骤3)中，所述氯化氢是以气体形式通入反应体系。
[0033]在优选的实施方式中，式4所示化合物与式5所示化合物反应生成式6所示化合物的收率在92％以上，优选94％以上，最优选96％以上。
[0034]在优选的实施方式中，式6所示化合物在甲基叔丁基醚的氯化氢溶液脱保护得到最终式1所示化合物的收率在90％以上，优选93％以上，最优选97％以上。
[0035]在优选的实施方式中，采用本专利技术方法得到式1所示化合物的总收率在82％以上，优选88％以上，最优选93％以上。
[0036]在第二方面，本专利技术提供一种制备式7所示化合物的方法，
[0037][0038]所述方法包括以下步骤：
[0039]1)通过第一方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式1所示化合物的方法，所述方法如以下反应式所示：所述方法包括以下步骤：1)二苯硫醚和2
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溴丙烷发生反应得到式5所示化合物；2)式4所示化合物与式5所示化合物发生反应得到式6所示化合物；3)式6所示化合物在氯化氢作用下脱保护成盐，最终获得式1所示化合物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)在温度T1下，在溶剂S1中进行；所述溶剂S1为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或它们的化合物；优选四氢呋喃；所述温度T1为
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60℃～0℃；优选
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25℃～
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20℃。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，所述二苯硫醚与2
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溴丙烷的摩尔比为1:1
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1:5；优选1:1
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1:3；更优选1:2。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)在温度T2下，在溶剂S2中进行；所述溶剂S2为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或它们的混合物；优选二氯甲烷；所述温度T2为
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45℃～0℃；优选
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25℃～
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20℃。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，式4所示化合物与式5所...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨小龙，裴啤兵，陈潜，杨铁波，杨凯米柯，
申请(专利权)人：黄冈鲁班药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：