帕罗韦德和波普瑞韦中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种帕罗韦德和波普瑞韦中间体制备式(V)所示的化合物的方法。所述方法包括：将式(I)所示的化合物进行羟基保护反应，得到式(II)所示的化合物；将所述式(II)所示的化合物进行消除反应，得到式(III)所示的化合物；将所述式(III)所示的化合物进行环丙烷化反应，得到所述式(V)所示的化合物；其中，所述式(II)所示的化合物中的R为羟基的保护基团。该方法的合成路线短且反应条件温和，具有操作简单和对设备无特殊的要求等优点，易于实现规模化生产；并且，合成的式(I)所示的化合物具有收率高及手性纯度高等优点。率高及手性纯度高等优点。率高及手性纯度高等优点。

【技术实现步骤摘要】
帕罗韦德和波普瑞韦中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体地，本专利技术涉及一种帕罗韦德和波普瑞韦中间体的制备方法，更具体地，本专利技术涉及一种(1R，2S，5S)
‑
6,6二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
羧酸甲酯盐酸盐及其制备方法和帕罗韦德或者波普瑞韦的制备方法。

技术介绍

[0002]帕罗韦德(Paxlovid)是一种口服小分子新冠病毒治疗药物，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎(COVID
‑
19)患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病或慢性肺病等重症高风险因素的患者。有报道称，帕罗韦德在防止高危病人住院和死亡方面有89％的效果。帕罗韦德是PF
‑
07321332和利托那韦(Ritonavir)的口服复方制剂。PF
‑
07321332具有阻断SARS
‑
CoV
‑2‑
3CL蛋白酶的活性，其中SARS
‑
CoV
‑2‑
3CL蛋白酶是冠状病毒复制所需的酶；PF
‑
07321332与低剂量抗逆转录病毒药物利托那韦联合使用，有助于减缓PF
‑
07321332的代谢或分解，使其在体内以更高的浓度保持更长时间的活性，以帮助对抗病毒。PF
‑
07321332的结构式如下所示：
[0003][0004]波普瑞韦(Boceprevir)的化学名为(1R,2S,5S)
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N
‑
(4
‑
氨基
‑1‑
环丁基
‑
3,4
‑
二氧代丁烷
‑2‑
基)
‑3‑
[(2S)
‑2‑
(叔丁基氨基甲酰氨基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基]‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
甲酰胺，其与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合用于治疗CHC基因I型慢性病型肝炎。三种药物共同使用能治愈60％以上的患者，是单独使用聚乙二醇干扰素或利巴韦林的治愈率的2到3倍，且Boceprevir在提高治愈率的同时还能缩短治疗时间。Boceprevir的结构式如下所示：
[0005][0006](1R，2S，5S)
‑
6,6二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
羧酸甲酯盐酸盐是帕罗韦德和波普瑞韦重要的中间体，其具有巨大的应用市场。
[0007]因此，亟需开发一种高效制备(1R，2S，5S)
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6,6二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
羧酸甲酯盐酸盐的方法。

技术实现思路

[0008]本专利技术旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本专利技术提供了一种制备(1R，2S，5S)
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6,6二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
羧酸甲酯盐酸盐的方法，该方法具有合成路线段、产率及手性纯度高等优点。
[0009]本专利技术是基于专利技术人的下列发现而完成的：
[0010]目前，针对帕罗韦德和波普瑞韦的制备，(1R，2S，5S)
‑
6,6二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
羧酸甲酯盐酸盐(INTA，即为式(V)所示的化合物)是合成过程中成本最高的关键中间体；
[0011][0012]而现有合成式(V)所示的化合物的方法存在步骤极其繁琐和反应时间较长等缺点，或者在合成过程中使用了昂贵的催化剂或使用了剧毒氰化钾，增加了生产成本或不能满足环保要求，不利于工业产业化。
[0013]然而，在本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种制备式(V)所示的化合物的方法。根据本专利技术的实施例，所述方法包括：将式(I)所示的化合物进行羟基保护反应，得到式(II)所示的化合物；将所述式(II)所示的化合物进行消除反应，得到式(III)所示的化合物；将所述式(III)所示的化合物进行环丙烷化反应，得到所述式(V)所示的化合物；
[0014][0015]其中，R为羟基保护基团。
[0016]根据本专利技术实施例的方法中的原料易得且便宜，该方法的合成路线短且反应条件温和，具有操作简单和对设备无特殊的要求等优点，易于实现规模化生产；并且，合成的式(I)所示的化合物具有收率高及手性纯度高等优点，其中，收率可达66％以上，光学纯度ee％可达为95％。
[0017]在本专利技术的另一方面，本专利技术提出了一种式(V)所示的化合物。根据本专利技术的实施例，所述式(V)所示的化合物是依据前述的方法获得的。本专利技术式(I)所示的化合物具有收率高及手性纯度高等优点。
[0018]在本专利技术的又一方面，本专利技术提出了一种帕罗韦德或者波普瑞韦的制备方法。根据本专利技术的实施例，所述制备方法包括：利用前述式(V)所示的化合物制备所述帕罗韦德或者波普瑞韦的步骤。根据本专利技术实施例的制备方法可制备得到帕罗韦德和波普瑞韦。
[0019]本专利技术的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本专利技术的实践了解到。
附图说明
[0020]本专利技术的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
[0021]图1是本专利技术实施例1合成制得式(V)所示的化合物的核磁共振氢谱图；
[0022]图2是本专利技术实施例1合成制得式(V)所示的化合物的液相色谱图。
具体实施方式
[0023]下面详细描述本专利技术的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制。
[0024]需要说明的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。进一步地，在本专利技术的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
[0025]在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
[0026]在本文中，术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本专利技术所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
[0027]在本文中，术语“任选地”、“任选的”或“任选”通常是指随后所述的事件本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式(V)所示的化合物的方法，其特征在于，包括：将式(I)所示的化合物进行羟基保护反应，得到式(II)所示的化合物；将所述式(II)所示的化合物进行消除反应，得到式(III)所示的化合物；将所述式(III)所示的化合物进行环丙烷化反应，得到所述式(V)所示的化合物；其中，R为羟基保护基团。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述羟基保护反应是通过如下方式实现的：将所述式(I)所示的化合物与第一碱和羟基保护试剂进行第一混合处理，得到所述式(II)所示的化合物；任选地，所述第一混合处理是在20～30℃条件下进行3～6小时；任选地，所述羟基保护试剂包括选自甲磺酰氯、对氯苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯中的至少之一；任选地，R为任选地，所述第一碱包括选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N
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二异丙基乙胺、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
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烯和三乙烯二胺中的至少之一；任选地，所述式(I)所示的化合物、第一碱和羟基保护试剂的摩尔比为1.0：(1.0～2.0)：(1.0～2.0)，优选为1.0：(1.0～1.5)：(1.0～1.5)。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第一混合处理之前，预先将所述式(I)所示的化合物溶于第一溶剂中；任选地，所述第一溶剂包括选自四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚和二氯甲烷中的至少之一。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述消除反应之前，预先将第一混合处理产物和第一酸进行第二混合处理；将第二混合处理产物的有机相依次进行洗涤、干燥和浓缩处理后，得到所述式(II)所示的化合物；任选地，所述第一酸为柠檬酸溶液，优选为质量百分数为5～30％的柠檬酸溶液。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述消除反应是通过如下方式实现的：将所述式(II)所示的化合物与第二碱进行第一加热处理；将第一加热处理产物与甲基化试剂进行第三混合处理，得到所述式(II)所示的化合物；任选地，所述第一加热处理是在30～50℃条件下进行3～6小时；任选地，所述第三混合处理是在室温条件下进行的；
任选地，所述第二碱包括选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N
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二异丙基乙胺、1,8
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二氮杂双环[5.4.0]十一碳
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烯和三乙烯二胺中的至少之一；任选地，所述甲基化试剂包括选自碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中的至少之一；任选地，所述式(II)所示的化合物、第二碱和甲基化试剂的摩尔比为1.0：(1.0～4.0)：(0.6～2.0)，优选为1.0：(2.0～3.0)：(0.8～1.5)。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述第一加热处理之前，预先将所述式(II)所示的化合物溶于第二溶剂中；任选地，所述第二溶剂包括选自四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚...

【专利技术属性】
技术研发人员：王复平，王学民，田志国，
申请(专利权)人：北京京宇复瑞科技集团有限责任公司，
类型：发明
国别省市：