一种利用内酯制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法技术

本发明专利技术提供了一种利用内酯制备6,6

【技术实现步骤摘要】
一种利用内酯制备6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷的方法


[0001]本专利技术涉及一种利用内酯制备6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷的方法，属于有机合成


技术介绍

[0002]6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷（化合物I）是制备抗新冠药物Paxlovid的关键中间体。
[0003]Paxlovid由辉瑞公司研发，于2021年12月22日首次获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，该药物只能通过处方获得，应在患者出现症状后的五天内尽快服用，以防止病情恶化成重症。
[0004]据辉瑞2021年12月14日公布的“Paxlovid”临床试验数据显示，在预防重症高风险患者住院和死亡方面，该药物的有效性为89%。辉瑞当时还表示，最近的实验室数据表明，由于“Paxlovid”在实验中阻断了一种参与奥密克戎病毒复制过程的酶（enzyme），因此其对奥密克戎变异毒株“依然有效”。
[0005]目前，全球新冠疫情形势非常严峻，新冠药物生产任务紧迫。Paxlovid市场前景非常广阔。
[0006]化合物I为Paxlovid的关键中间体，文献报道了其合成方法，具体路线如下：此方法反应起始原料卡龙酸酐或者卡龙酸价格很高，生产步骤长，还原时用红铝、四氢铝锂或者大量的硼氢化钠/路易斯酸还原，溶剂需要20倍以上THF，溶剂成本高昂，釜效率低下，大量还原剂使用时风险极大，工业化生产成本极高，产品价格居高不下。
[0007]针对以上缺陷，我们对化合物I的生产做了大量的研究，专利技术了一种简单易行的制备化合物I的方法，大大降低了化合物I的生产成本。

技术实现思路

[0008]针对现有技术存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷的全新的合成方法，该方法可有效降低6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷的成本。
[0009]本专利技术利用内酯制备6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷的方法，包括以下步骤：（1）将6,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑3‑
氧杂双环[3.1.0]己烷（化合物II）和氨水加入醇类溶剂中，在压力釜中100~120℃、1.5
‑
2MPa反应10~15h，反应结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯
溶解，加入正己烷，析晶，过滤，干燥，得cis
‑
3,3
‑
二甲基
‑2‑
羟甲基环丙基
‑1‑
甲酰胺（化合物III）。6,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑3‑
氧杂双环[3.1.0]己烷和氨水的质量比为1:1~1:1.5。
[0010]（2）将cis
‑
3,3
‑
二甲基
‑2‑
羟甲基环丙基
‑1‑
甲酰胺（化合物III）溶于甲基叔丁醚（MTBE）中，加入催化剂N,N
‑
二异丙基乙胺（DIPEA），再于0~5℃加入对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯并在此温度下先反应2~4h，再升温至55~60℃回流4~6小时，加水，分层，水层用甲基叔丁醚萃取，合并有机相，洗涤，减压浓缩，得到6,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷（化合物IV）。cis
‑
3,3
‑
二甲基
‑2‑
羟甲基环丙基
‑1‑
甲酰胺和对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯的质量比为1:1~1.5:1；cis
‑
3,3
‑
二甲基
‑2‑
羟甲基环丙基
‑1‑
甲酰胺和N,N
‑
二异丙基乙胺的质量比为1:2~1:2.5。
[0011]（3）将6,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷（化合物IV）溶解在四氢呋喃中，加入还原剂硼氢化钠，再加入催化剂催化剂三氟化硼四氢呋喃溶液或三甲基氯硅烷（优选三甲基氯硅烷），在氮气保护下，于50~60℃下反应1~3小时，反应结束后，用盐酸酸化体系PH＜2，升温到50~60℃搅拌后，减压蒸馏，水相用液碱碱化到PH>13，用甲基叔丁醚萃取，合并有机相，常压蒸馏，收集130~140℃组分，得到目标产物6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷（化合物I）。6,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷与硼氢化钠的质量比为1.5:1~2:1；6,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷与三氟化硼四氢呋喃溶液或三甲基氯硅烷的质量比为1:1~1:2。
[0012]合成路线如下：本专利技术的有益效果在于：本专利技术以内酯6,6
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二甲基
‑2‑
氧代
‑3‑
氧杂双环[3.1.0]己烷为原料，通过氨化、环合、还原三步反应制得6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷，此工艺的原料化合物II成本低于卡隆酸酐，且相对卡龙酸酐，其制备方法更简单。另外，还原时只需要还原一个酰胺，相对传统工艺的卡龙酰亚胺更易还原，减少了还原剂的用量，安全性更高，大幅降低了6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷的成本，工业化简单易行，具有巨大的经济价值和社会价值。
附图说明
[0013]图1为本专利技术合成的6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷样品的气相色谱图；图2为6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷标准样品的气相色谱图。
具体实施方式
[0014]为了使本
的人员更好地理解本专利技术的技术方案，下面结合实施案例对本专利技术利用内酯制备6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷的方法做进一步说明。
[0015]实施例1
（1）将126.16g化合物II加入到1L压力釜中，加入150g氨水，400g甲醇，升温到110~120℃/1.5
‑
2MPa搅拌12小时，降温到室温，泄压，转移到1000L单口瓶中减压旋干溶剂和水，用甲醇带干氨气，加入126g乙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利用内酯制备6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷的方法，包括以下步骤：（1）将6,6
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二甲基
‑2‑
氧代
‑3‑
氧杂双环[3.1.0]己烷和氨水加入甲醇溶剂中，100~120℃反应10~15h，反应结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯溶解，加入正己烷，析晶，过滤，干燥，得到cis
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3,3
‑
二甲基
‑2‑
羟甲基环丙基
‑1‑
甲酰胺；（2）将cis
‑
3,3
‑
二甲基
‑2‑
羟甲基环丙基
‑1‑
甲酰胺溶于甲基叔丁醚中，加入N,N
‑
二异丙基乙胺，再于0~5℃加入对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯并在此温度下先反应2~4h，再升温至55~60℃回流4~6小时，加水，分层，水层用甲基叔丁醚萃取，合并有机相，洗涤，减压浓缩，得到6,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷；（3）将6,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷溶解在四氢呋喃中，加入还原剂硼氢化钠，再加入催化剂三氟化硼四氢呋喃溶液或三甲基氯硅烷，在氮气保护下，于50~60℃下反应1~3小时，反应结束后，用盐酸酸化，减压蒸馏除去溶剂，水相碱化，用甲基叔丁醚萃取，常压蒸馏，收集130~140℃组分，得到目标产物6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷。2.根据权利要求1所述的一种利用内酯制备6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊传辉，王复平，高明，王焯民，高兴发，殷海顺，
申请(专利权)人：北京京宇复瑞科技集团有限责任公司，
类型：发明
国别省市：