一种格列齐特中间体1,2-环戊二甲酰胺的合成方法技术

本申请公开了一种格列齐特中间体1,2

【技术实现步骤摘要】
一种格列齐特中间体1,2
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环戊二甲酰胺的合成方法

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[0001]本申请属于医药合成领域，具体地，涉及一种格列齐特中间体1,2
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环戊二甲酰胺的合成方法。

技术介绍
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[0002]随着国民生活水平的提高，我国已成为全球糖尿病患者最多的国家，同时也是糖尿病患病率增长最快的国家。2015年全世界范围共有4.15亿人患有糖尿病，其中我国糖尿病患者人数约为1.1亿。据预测，2040年全球糖尿病患者将增长至6.42亿，较2015年增加2.27亿。糖尿病患者的不断增多，拉动糖尿病药物市场，预计未来几年全球糖尿病药物市场规模仍将保持高增长态势。
[0003]格列齐特(gliclazide)，化学名为1
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[六氢环戊[c]吡咯
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2(1H)
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基]‑3‑
(4
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甲基苯基)磺酰基脲，又名1
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(3
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氮杂双环[3.3.0]辛基)
‑3‑
对甲苯磺酰脲，由法国施维雅(Servier)公司开发，商品名达美康(Diamicron)，是第二代磺酰脲类口服降糖药，兼具降血糖及改善凝血功能双重作用，具有改善患者代谢以及减少并发症的双重药效，可与双胍类口服降血糖药合用，与胰岛素合用治疗胰岛素依赖型糖尿病时，可减少胰岛素用量。格列齐特作为二代磺脲类药物，疗效和安全性优于一代磺脲类药物，作为唯一一个磺脲类药物被列入2017年WHO第20版基本用药名单。
[0004]格列齐特是一线降糖药物，市场需求很大，但由于格列齐特中间体和原料药的现行生产工艺受环保、成本等因素的限制，其供应量无法得到保障、难以满足人民群众的用药需求。
[0005]格列齐特及其部分关键中间体1,2
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环戊二甲酸、1,2
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环戊二甲酰亚胺、3
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氮杂双环[3.3.0]辛烷的结构式如下所示：
[0006][0007]现有格列齐特的生产工艺一般采用环己酮和尿素作为初始原料，通过酰化、溴化(或氯化)、重排、水解等步骤得到1,2
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环戊二甲酸，经过脱水制备环戊二甲酸酐、环戊二甲酰亚胺，再经过还原、亚硝化、还原等过程得到原药格列齐特，大致的反应过程如下图所示(US 3501495；JP 5333584；CN1057829；GB2291873；J.Org.Chem.1961,26,22
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27)。
[0008][0009]浙江九洲药业股份有限公司在CN200510049977.3中公开了将环戊烷1,2
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二甲酰胺投入到有机溶剂中，加热到44℃～55℃溶解，然后加入酸，使物料成盐后析出得到胺盐；再将胺盐加热至温度为220℃～260℃溶解环合，然后静置分层，上层即为1,2
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环戊二甲酰亚胺，再经有机溶剂精制后得到1,2
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环戊二甲酰亚胺。山东方明药业集团股份有限公司在CN201110248438.8中公开了以环戊烷
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甲酰胺
‑2‑
甲酸铵湿品或干品为原料，在有机溶剂中加热共沸脱水至无水，再加入环戊烷
‑1‑
甲酰胺
‑2‑
甲酸铵：工业磷酸＝1mol:1.5～2.5mol的工业磷酸反应生成环戊烷
‑1‑
甲酰胺
‑2‑
甲酸，继续升温至220℃～260℃脱水环合3～5小时至无水产生为止，得1,2
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环戊二甲酰亚胺反应混合物，再加入有机溶剂加热回流溶解，静置，分出甲苯层，降温，结晶，过滤，得1,2
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环戊二甲酰亚胺。这些专利文献公开的都是基于传统路线的原料制备1,2
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环戊二甲酰亚胺中间体。
[0010]另外一些研究围绕关键中间体1,2
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环戊二甲酸(1,2
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环戊二甲酰亚胺)的新制备方法进行了探讨。安徽金鼎医药有限公司(CN201010288069.0)以2
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氧代环戊甲酸乙酯为原料，依次经过还原、消去、加成和水解反应得到产品1,2
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环戊二甲酸，过程新颖，但该路线需要使用氰化物。
[0011]1,2
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环戊二甲酰胺是制备治疗降糖药物格列齐特的关键中间体，几乎所有现行工艺过程都需经过此中间体进行下游转化。因此，需要开发新型的合成1,2
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环戊二甲酰胺的技术。

技术实现思路
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[0012]针对上述现有技术存在的不足，本申请的一个目的在于提供一种格列齐特中间体1,2
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环戊二甲酰胺的合成方法，所述合成方法原料来源广泛、原子经济性好、过程环境友好、成本低。
[0013]为了实现上述目的，第一方面，本申请提供了一种格列齐特中间体1,2
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环戊二甲酰胺的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：
[0014][0015]步骤1：将化合物II(1,2,5,6
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四氢苯酐)酯化开环以制得化合物III(环己
‑4‑
烯
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1,2
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二甲酸二酯)；
[0016]步骤2：将化合物III氧化开环以制得化合物IV(3,4
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双(烃氧基羰基)己二酸)；
[0017]步骤3：将化合物IV还原脱羰以制得化合物V(4
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氧代环戊烷
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1,2
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二甲酸二酯)；
[0018]步骤4：将化合物V氢化还原以制得化合物VI(1,2
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环戊二甲酸二酯)；以及
[0019]步骤5：将化合物VI氨化以制得化合物I(1,2
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环戊二甲酰胺)，
[0020]其中，R1为C1～C8的烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。
[0021]结合第一方面，在一种可行的实施方式中，所述步骤1可以为：
[0022]在酯化催化剂的存在下，将化合物与醇R1OH在50℃至所述醇R1OH沸点的温度范围内反应以生成化合物III。
[0023]进一步地，所述步骤1中，所述酯化催化剂为选自硫酸、磷酸、对甲基苯磺酸、氢型离子交换树脂和氢型分子筛中的至少一种。优选地，所述酯化催化剂为选自氢型离子交换树脂和氢型分子筛中的至少一种。
[0024]进一步地，所述步骤1中，所述醇R1OH为选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、环己醇、苯甲醇和苯乙醇中的至少一种。优选地，所述醇R1OH为选自异丙醇、叔丁醇、异丁醇、环己醇和苯甲醇中的至少一种。
[0025]结合第一方面，在一种可行的实施方式中，所述步骤2可以为：
[0026]在氧化剂的存在下，将化合物III在
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50℃～120℃下反应0.1h～30h以生成化合物IV。
[0027]进一步地，所述氧本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种格列齐特中间体1,2
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环戊二甲酰胺的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：步骤1：将化合物II酯化开环以制得化合物III；；步骤2：将化合物III氧化开环以制得化合物IV；步骤3：将化合物IV还原脱羰以制得化合物V；步骤4：将化合物V氢化还原以制得化合物VI；以及步骤5：将化合物VI氨化以制得化合物I，其中，R1为C1～C8的烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1为：在酯化催化剂的存在下，将化合物与醇R1OH在50℃至所述醇R1OH沸点的温度范围内反应以生成化合物III，所述步骤1中，所述酯化催化剂为选自硫酸、磷酸、对甲基苯磺酸、氢型离子交换树脂和氢型分子筛中的至少一种，优选地，所述酯化催化剂为选自氢型离子交换树脂和氢型分子筛中的至少一种；以及所述步骤1中，所述醇R1OH为选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、环己醇、苯甲醇和苯乙醇中的至少一种，优选地，所述醇R1OH为选自异丙醇、叔丁醇、异丁醇、环己醇和苯甲醇中的至少一种。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2为：在氧化剂的存在下，将化合物III在
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50℃～120℃下反应0.1h～30h以生成化合物IV。4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述氧化剂为选自硝酸、氧气、双氧水、高锰酸钾和臭氧中的至少一种，优选为双氧水或臭氧，更优选为臭氧，可选地，所述步骤2的反应在氧化催化剂和/或相转移催化剂的存在下进行，其中，所述氧化催化剂为选自含有W、Mo或V的杂多酸、杂多酸盐或金属氧化物中的至少一种，优选地，所述氧化催化剂选自含W的杂多酸、杂多酸盐或金属氧化物中的至少一种，更优选地，所述氧化催化剂为钨酸钠、三氧化钨或磷钨酸，以及其中，所述相转移催化剂为选自四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基硫酸氢铵、氨基磺酸、丙二酸、甲烷磺酸、柠檬酸、戊二酸、己二酸、辛二酸和顺丁烯二酸中的至少一种，可选地，所述步骤2的反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂为选自水、甲酸、氯代烷烃、醇或酯中的至少一种，以及可选地，所述步骤2在氧化反应完成后猝灭除掉氧化剂，蒸干溶剂，再用甲醇、乙醇、二氧六环和/或四氢呋喃将氧化产物溶解后滤除不溶盐，之后经过脱溶剂得到化合物IV的粗品。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3为：在脱羰基催化剂的存在下，将化合物IV在150℃～400℃下反应0.2h～20h以生成化合
物V。6.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：王喜成，刘晓然，张少春，牟新东，
申请(专利权)人：上海巽田科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：