2-羟基吡啶-N氧化物的合成方法技术

本发明专利技术公开了合成2

【技术实现步骤摘要】
2
‑
羟基吡啶
‑
N氧化物的合成方法


[0001]本专利技术属于医药和精细化工领域。具体地说，本专利技术涉及2
‑
羟基吡啶
‑
N氧化物的新合成方法。

技术介绍

[0002]2‑
羟基吡啶
‑
N氧化物(式I，简称HOPO)是一种重要的化学试剂，其可与1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)组合作为缩合剂使用。其中，EDCl起到活化羧酸与缩合脱水的作用，而HOPO起到提高收率并减少副产物的作用。EDCl/HOPO组合缩合剂在药物奈玛特韦的合成中已大量使用。
[0003][0004]CN102001995A中描述的2
‑
羟基吡啶
‑
N氧化物(HOPO)的合成方法如下所示：
[0005][0006]该路线以2
‑
氯吡啶为起始物料，在钨酸钠和硫酸催化下用双氧水氧化成2
‑
氯吡啶氮氧化物，然后在氢氧化钠作用下发生取代反应成最终产物HOPO。该路线第一步在钨酸钠和硫酸催化下用双氧水氧化，原料2
‑
氯吡啶转化不完全收率低，如回收原料操作繁琐，如不回收原料，残留的原料会影响产品的质量。第一步氧化反应使用硫酸，废水量大。第二步反应使用氢氧化钠，2
‑
氯吡啶
‑
N
‑
氧化物转化为HOPO的实际转化率约为50％，杂质多且产品的纯度不高。
[0007]现有技术文献Jain,Suman L.；Joseph,Jomy K.；Sain,Bir Catalysis Letters(2007),115(1
‑
2),8
‑
12中描述的合成方法如下所示：
[0008][0009]该路线是以2
‑
羟基吡啶为原料直接一步反应制得产品HOPO；该路线的优点是路线短仅为一步反应，缺点是原料2
‑
羟基吡啶市场难得且价格高昂，且用到的催化剂TBHP和氧
化铝负载物都是价格高昂的催化剂，导致制备工艺复杂和最终成本非常高。没有工业化生成价值。
[0010]因此，本领域急需新的2
‑
羟基吡啶
‑
N氧化物合成方法，这种合成方法应具备工艺简便、成本低、收率高、对环境影响小等优点。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的在于提供一种新的2
‑
羟基吡啶
‑
N氧化物合成方法，这种合成方法具备工艺简便、成本低、收率高等优点。
[0012]在第一方面，本专利技术提供一种制备式I所示2
‑
羟基吡啶
‑
N氧化物的方法，所述方法如以下反应式所示：
[0013][0014]所述方法包括以下步骤：
[0015]1)式II所示2
‑
氯吡啶在催化剂C1和酸A1存在下与双氧水氧化反应，从而生成式III所示2
‑
氯吡啶N
‑
氧化物；
[0016]2)将步骤1)获得的式III所示2
‑
氯吡啶N
‑
氧化物与乙醇钠缩合反应，从而生成式IV所示2
‑
乙氧基
‑
N
‑
氧化物；
[0017]3)将步骤2)获得的式IV所示2
‑
乙氧基
‑
N
‑
氧化物与酸性催化剂C2反应，从而获得式I所示2
‑
羟基吡啶
‑
N氧化物；
[0018]其中，催化剂C1为甲基三氧化铼或三氧化钼；
[0019]酸A1为硫酸氢钠或硫酸氢钾。
[0020]在具体的实施方式中，所述催化剂C1为甲基三氧化铼(MTO)。
[0021]在优选的实施方式中，所述催化剂C1的用量百分比为：1％mol
‑
5％mol，优选2％mol
‑
3％mol。
[0022]在具体的实施方式中，所述酸A1为硫酸氢钠。
[0023]在优选的实施方式中，所述酸A1的用量百分比为：0.5％mol
‑
5％mol，优选0.5％mol
‑
2％mol。
[0024]在具体的实施方式中，在步骤2)中，在温度T1下，将步骤1)获得的式III所示2
‑
氯吡啶N
‑
氧化物在溶剂S1中与乙醇钠缩合反应H1小时，从而生成式IV所示2
‑
乙氧基
‑
N
‑
氧化物。
[0025]在具体的实施方式中，所述溶剂S1为甲醇、乙醇、甲苯或其组合；优选乙醇。
[0026]在具体的实施方式中，所述温度T1为30
‑
75℃；优选50
‑
55℃。
[0027]在具体的实施方式中，所述反应时间H1为1
‑
5小时，优选2
‑
3小时。
[0028]在优选的实施方式中，所述乙醇钠是乙醇钠的乙醇溶液。
[0029]在具体的实施方式中，在步骤3)中，在温度T2下，将步骤2)获得的式IV所示2
‑
乙氧基
‑
N
‑
氧化物与酸性催化剂C2反应H2小时，从而获得式I所示2
‑
羟基吡啶
‑
N氧化物。
[0030]在具体的实施方式中，所述酸性催化剂C2为氯化氢气体、浓盐酸或硫酸；优选氯化氢气体。
[0031]在具体的实施方式中，所述反应时间H2为6
‑
14小时；优选7
‑
9小时。
[0032]在具体的实施方式中，所述温度T2为50
‑
85℃；优选80
‑
85℃。
[0033]在优选的实施方式中，所述方法获得式I所示2
‑
羟基吡啶
‑
N氧化物的收率>75％；优选>80％；更优选>91％；
[0034]从式III所示2
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氯吡啶N
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氧化物到最终获得式I所示2
‑
羟基吡啶
‑
N氧化物的收率>80％；优选>84％；更优选>95％。
[0035]应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
[0036]图1显示了式I所示化合物的HPLC检测图谱。
具体实施方式
[0037]专利技术人经过广泛而深入的研本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式I所示2
‑
羟基吡啶
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N氧化物的方法，所述方法如以下反应式所示：所述方法包括以下步骤：1)式II所示2
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氯吡啶在催化剂C1和酸A1存在下与双氧水氧化反应，从而生成式III所示2
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氯吡啶N
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氧化物；2)将步骤1)获得的式III所示2
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氯吡啶N
‑
氧化物与乙醇钠缩合反应，从而生成式IV所示2
‑
乙氧基
‑
N
‑
氧化物；3)将步骤2)获得的式IV所示2
‑
乙氧基
‑
N
‑
氧化物与酸性催化剂C2反应，从而获得式I所示2
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羟基吡啶
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N氧化物；其中，催化剂C1为甲基三氧化铼或三氧化钼；酸A1为硫酸氢钠或硫酸氢钾。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂C1为甲基三氧化铼(MTO)。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸A1为硫酸氢钠。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，在温度T1下，将步骤1)获得的式III所示2
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氯吡啶N
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氧化物在溶剂S1中与乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨小龙，裴啤兵，陈潜，杨铁波，杨凯米柯，
申请(专利权)人：黄冈鲁班药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：