用于制备PDE4抑制剂的方法技术

本发明专利技术涉及一种用于制备式(I)的具有磷酸二酯酶(PDE4)抑制活性的化合物的方法。本发明专利技术还涉及通过化合物(I)的结晶进行分离的方法和它与合适的载体或媒介物组合用于制备吸入用药物组合物的用途。本发明专利技术还涉及式(I)的化合物的溶剂化物和晶型。合成的产物适合用于药物用途，例如用于治疗呼吸性疾病。例如用于治疗呼吸性疾病。例如用于治疗呼吸性疾病。例如用于治疗呼吸性疾病。

【技术实现步骤摘要】
用于制备PDE4抑制剂的方法
[0001]本申请是申请日为2014年10月17日、申请号为201910622800.X、专利技术名称为“用于制备PDE4抑制剂的方法”的中国专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及一种用于制备式(I)的具有磷酸二酯酶(PDE4)抑制活性的化合物的方法。本专利技术还涉及通过化合物(I)的结晶进行分离的方法和它与合适的载体或媒介物组合用于制备吸入用药物组合物的用途。本专利技术还涉及式(I)的化合物的溶剂化物和晶型。合成的产物适合用于药物用途，例如用于治疗呼吸性疾病(respiratory disease)。

技术介绍

[0003]根据本专利技术得到的式(I)的化合物，其中n是0或1
[0004][0005]具有化学名称(S)
‑3‑
环丙基甲氧基
‑4‑
甲磺酰基氨基
‑
苯甲酸1
‑
(3
‑
环丙基甲氧基
‑4‑
二氟甲氧基
‑
苯基)
‑2‑
(3,5<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于制备其中n是0或1的式(I)的化合物的方法，所述方法包括：a)使式(II)的化合物其中n是0或1，与式(III)的化合物反应其中X选自
‑
NHSO2Me和
‑
NO2，且Z选自
‑
OH、氯、溴、直链或支链(C1‑
C6)烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、(C1‑
C6)烷基羰基氧基、芳基羰基氧基和芳基(C1‑
C6)烷基羰基氧基，以得到式(I)的化合物，其中n是0或1，或式(IV)的化合物其中n具有上面报告的含义；并且，当在步骤a)中得到式(IV)的化合物时：b)将它还原成式(V)的对应化合物
其中n是0或1，并使它与甲磺酰卤反应，以得到式(I)的化合物，其中n具有上面报告的含义；且其中式(II)的化合物如下根据步骤c3)得到：c3)使式B”的中间体与式D的中间体反应其中R是直链或支链(C1‑
C6)烷基或芳基烷基且n具有上面报告的含义，以直接得到式(VII)的化合物和随后将它对映选择性地还原以得到式(II)的化合物，其中n具有上面报告的含义；且其中式(I)、(II)、(IV)、(V)或(VII)的所有化合物，其中n是1，可以通过氧化其中n是0的对应化合物得到。2.根据权利要求1的所述方法，其中式B”的中间体通过如下转化式B
’
的中间体得到：在选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯
烷酮、四氢呋喃、二烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、二氯甲烷、及其混合物的溶剂和碱存在下与亚硫酰氯、盐酸或硫酸反应或与有关烷基卤反应，所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、碳酸锂、氢氧化铯、碳酸铯、碳酸氢铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、N
‑
甲基吗啉和吡啶。3.根据权利要求2所述的方法，其中在碳酸钾的存在下在二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中通过转化式B
’
的中间体得到式B”的中间体。4.一种用于制备中间体B
’
的方法所述方法包括用选自过氧化氢、有机过酸、间氯过苯甲酸、过硫酸或(KHSO5*1/2KHSO4*1/2K2SO4)的氧化剂氧化中间体B5.一种用于制备中间体B”的方法其中R是直链或支链(C1‑
C6)烷基或芳基烷基，所述方法包括通过在作为溶剂的对应烷基醇中用(KHSO5*1/2KHSO4*1/2K2SO4)氧化中间体B6.一种用于制备中间体B”的方法
其中R是直链或支链(C1‑
C6)烷基或芳基烷基，所述方法包括通过在作为溶剂的对应烷基醇中与硫酸进行Pinner反应将中间体C

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：