一种吡啶醇氮氧化物的不对称制备方法技术

本发明专利技术公开了一种吡啶醇氮氧化物的制备方法，具体为通过手性二茂铁金属络合物催化吡啶酮氮氧化物不对称氢化制备吡啶醇氮氧化物的方法。该方法步骤简单，操作简便，条件温和，底物适用范围广，催化剂用量可以仅为0.001mol％(S/C＝100000)，再经过一步还原脱氧，可以高效不对称合成一系列吡啶醇类化合物，具有巨大的工业应用价值。具有巨大的工业应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种吡啶醇氮氧化物的不对称制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成制备
，涉及化合物的不对称催化，具体涉及一种吡啶醇氮氧化物的制备方法。

技术介绍

[0002]手性吡啶醇结构广泛地存在于天然产物和新型功能材料等物质当中，也是多种药物的重要骨架，比如含有手性吡啶芳基醇结构的卡巴沙明和苯磺酸贝他斯汀是两种常用的组胺受体拮抗剂；由手性吡啶烷基醇结构为骨架的化合物A是一种在研的抗癌药物；除此之外，多种手性吡啶烷基醇是部分工业应用催化剂配体的中间体成分。
[0003][0004]如何简单、廉价、高效地获取手性吡啶二级醇是亟需解决的问题。目前，手性吡啶醇衍生物的不对称合成方法可分为三大类：(1)芳基有机金属试剂与杂芳香醛的不对称加成；(2)生物催化技术；(3)不对称催化氢化。其中，通过均相不对称催化得到的手性吡啶醇产物构型单一，反应过程产生的化学废料少，基本没有副产物的产生，因而从实际应用和原子经济性角度考虑，不对称催化氢化方法是最有吸引力的。
[0005]2003年和2008年，Cheng-yi Chen(Organic Letters,2003,5(26):5039-5042)和Francine(Tetrahedron,2008,64(37):8700-8708)小组研究了Ru(II)X
2-BINAP-diamine催化体系对吡啶芳基酮的不对称催化。实验结果显示该体系在适当条件下可实现可对在芳环邻位有取代基的吡啶芳基酮的高效不对称氢化还原，产物的ee值达到99％(S/C＝1000)。但当苯环上没有取代基或取代基在其他位置时，体系的选择能力大幅下降。
[0006][0007]2012年，张兆国课题组(The Journal of Organic Chemistry,2012,77(1):612-616.)将Noyori双膦双胺催化剂的双膦配体更换为新发展的SunPhos配体，对吡啶酮类底物的不对称氢化进行了研究。该体系在对此类底物的催化还原上展现出比Noyori双膦双胺催化剂更强的催化能力，但和之前的实验结果类似，体系对底物的高选择性依赖于底物上存在芳环邻位取代基。
[0008][0009]2018年，周海峰课题组(Org.Lett.2018,20,971-974)将吡啶酮氧化成吡啶氮氧化物然后再用Ir-NN两齿配体催化体系对其进行不对称氢化还原。体系有着良好的立体选择性和底物普适性，可实现对多达21种吡啶酮氮氧化物的不对称还原氢化还原，产物的ee值最高达98.2％，值得注意的是体系没有对芳环上取代基的依赖性，取代基在芳环的位置上和有无取代基基本不影响其转移氢化效果。该小组还对还原后可做为药物中间的2-(4-氯苯甲酰基)吡啶氮氧化物进行延伸研究，通过多步反应，得到总收率51％，ee值大于99.9％的拮抗剂苯磺酸倍他司汀。
[0010][0011]尽管过渡金属催化不对称氢化制备吡啶醇衍生物有了长足的进展，但仍有几个重要问题尚未解决：(1)转化数(TON)太低，无法满足工业生产的要求；(2)催化体系单一，仅限于双膦配体和钌或铑金属盐；(3)底物普适性较差，吡啶环上的取代基位置对ee值影响较大。这些都是吡啶醇衍生物的工业化合成急需解决的问题。因此，寻找一种高效、高立体选择性、底物适用性广的不对称催化氢化新方法具有重要的现实意义。

技术实现思路

[0012]鉴于现有技术存在的上述问题，本专利技术的目的在于提供一种吡啶醇氮氧化物的制备方法，该方法原子经济性高，适用于工业化生产应用，可以较为方便地大量制备高纯度高对映选择性的手性吡啶醇衍生物。
[0013]本专利技术通过以下技术方案来实现，一种吡啶醇氮氧化物的制备方法，包括如下步骤：
[0014][0015]式(I)和式(II)中，取代基R1和R2分别各自独立地选自氢、卤素、C1～C12的烷基、芳基或者含杂原子取代烷基、芳基；
[0016]其中，[M]/L*是金属M络合物与手性配体L*配位结合的催化剂，所述金属M为Ru、Rh、Ir或Pd等，手性配体L*的结构为通式(III)、(IV)、(V)或(VI)所示的二茂铁配体：
[0017][0018]通式中R表示甲基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基或其他任意的C1～C6的直链、支链或环状取代基；Ar表示苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二甲基-4-甲氧基苯基、3,4,5-三甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基、3,5-二
叔丁基-4甲基苯基。
[0019]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述方法包括：
[0020]1)在氩气氛围及10℃～40℃温度下，将金属M络合物与手性配体L*依次加入到质子性有机溶剂中，搅拌反应0.5-6小时，制得金属M络合物与手性配体L*配位结合的催化剂[M]/L*，所述金属M为Ru、Rh、Ir或Pd等；
[0021]2)向高压釜中依次加入式(I)所示的吡啶酮类衍生物、步骤1)得到的催化剂[M]/L*、溶剂及碱，于10℃～60℃以及0.1～10MPa的氢气压力下进行不对称氢化反应，反应时间为2～24小时，反应结束后，制得式(II)所示的手性吡啶醇类衍生物。
[0022]进一步包括：反应结束后，反应液经减压浓缩，加入适量水后，用乙酸乙酯萃取，分液保留有机相；再将有机相干燥浓缩后，制得式(II)所示的手性吡啶醇类衍生物。
[0023]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述的手性配体L*的化学结构为如式III-1～III-6、IV-1、IV-2、V-1、V-2、VI-1或VI-2中的任意一种所示：
[0024][0025]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述金属M络合物为[Rh(NBD)2]+
BF
4-；[Rh(NBD)Cl]2；[Rh(COD)Cl]2；[Rh(COD)2]+
X-；Rh(acac)(CO)2；Rh(ethylene)2(acac)；[Rh(ethylene)2Cl]2；RhCl(PPh3)3；Rh(CO)2Cl2；Ru(arylgroup)X2；RuHX(L)2(diphosphine)；RuX2(L)2(diphosphine)；Ru(arene)X2(diphosphine)；Ru(RCOO)2(diphosphine)；Ru(methallyl)2(diphosphine)；Ru(arylgroup)X2(PPh3)3；Ru(COD)(COT)；Ru(COD)(COT)X；RuX2(cymene)；Ru(COD)n；RuCl2(＝CHR)(PR'3)2；Ru(arylgroup)X2(diphosphine)；RuCl2(COD)；[Ru(COD)2]X；RuX2(diphosphine)；Ru(ArH)Cl2；Ru(COD)(methallyl)2；Ir(NBD)Cl]2；[Ir(NBD)2]X；[Ir(COD)Cl]2；[Ir(COD)2]X；[Ni(allyl)X]2；Ni(acac)2；Ni(COD)2；Ni本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吡啶醇氮氧化物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：式(I)和式(II)中，取代基R1和R2分别各自独立地选自氢、卤素、C1～C12的烷基、芳基或者含杂原子取代烷基、芳基；其中，[M]/L*是金属M络合物与手性配体L*配位结合的催化剂，所述金属M为Ru、Rh、Ir或Pd等，手性配体L*的结构为通式(III)、(IV)、(V)或(VI)所示的二茂铁配体：通式中R表示甲基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基或其他任意的C1～C6的直链、支链或环状取代基；Ar表示苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二甲基-4-甲氧基苯基、3,4,5-三甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基、3,5-二叔丁基-4甲基苯基。2.根据权利要求1所述的一种吡啶醇氮氧化物的制备方法，其特征在1)在氩气氛围及10℃～40℃温度下，将金属M络合物与手性配体L*依次加入到质子性有机溶剂中，搅拌反应0.5-6小时，制得金属M络合物与手性配体L*配位结合的催化剂[M]/L*，所述金属M为Ru、Rh、Ir或Pd等；2)向高压釜中依次加入式(I)所示的吡啶酮类衍生物、步骤1)得到的催化剂[M]/L*、溶剂及碱，于10℃～60℃以及0.1～10MPa的氢气压力下进行不对称氢化反应，反应时间为2～24小时，反应结束后，制得式(II)所示的手性吡啶醇类衍生物。3.根据权利要求1所述的一种吡啶醇氮氧化物的制备方法，其特征在于手性配体L*的化学结构包含但不限于下列结构中的任意一种，举例如下：
4.根据权利要求1所述的一种吡啶醇氮氧化物的制备方法，其特征在于所述金属M络合物为[Rh(NBD)2]
+
BF
4-；[Rh(NBD)Cl]2；[Rh(COD)Cl]2；[Rh(COD)2]
+
X-；Rh(acac)(CO)2；Rh(ethylene)2(acac)；[Rh(ethylene)2Cl]2；RhCl(PPh3)3；Rh(CO)2Cl2；Ru(arylgroup)X2；RuHX(L)2(diphosphine)；RuX2(L)2(diphosphine)；Ru(arene)X2(diphosphine)；Ru(RCOO)2(diphosphine)；Ru(methallyl)2(diphosphine)；Ru(aryl g...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁小兵，稂琪伟，高爽，苏伟，
申请(专利权)人：凯特立斯深圳科技有限公司，
类型：发明
国别省市：