制备酒石酸伐尼克兰的原料中的杂质化合物及其制备、应用和检测方法技术

本发明专利技术提供了制备酒石酸伐尼克兰的原料中的杂质化合物及其制备、应用和检测方法。该杂质化合物如式P06所示。该杂质化合物，会随着反应进程转变成具有基因毒性的亚硝胺杂质P08，以其作为标准品、对照品或检测项目用于酒石酸伐尼克兰或其原料、中间体的杂质研究、质量控制等，实现该杂质的定性和/或定量检测，以便进一步采取积极有效的技术手段，将酒石酸伐尼克兰原料药或制剂中的亚硝胺基因毒性杂质含量控制在较低的水平，从而符合安全性要求和药物产品监管规定，更好地保障患者用药安全。更好地保障患者用药安全。更好地保障患者用药安全。更好地保障患者用药安全。

【技术实现步骤摘要】
制备酒石酸伐尼克兰的原料中的杂质化合物及其制备、应用和检测方法


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及制备酒石酸伐尼克兰的原料中的杂质化合物及其制备、应用和检测方法。

技术介绍

[0002]伐尼克兰，是一种芳基稠合氮杂多环化合物，能够调节胆碱能，以酒石酸盐的形式出售，商品名为或能与神经元烟碱乙酰胆碱特异性受体位点结合，可用于以下疾病：
[0003]治疗炎性肠疾病(包括但不限于：溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和克罗恩氏病(Crohn
’
s disease))、过敏性肠综合症、痉挛性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹泻(celiac sprue)、囊炎(pouchitis)、血管收缩、焦虑、恐慌症(panic disorder)、抑郁症、双相性精神障碍(bipolar disorder)、孤独症、睡眠障碍、时差反应(jet lag)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、认知机能障碍、药物/毒素
‑
诱发的认知损伤(例如，起因于酒精、巴比妥类药物、维生素缺乏、消遣性药物(recreational drug)、铅、砷、汞)、疾病诱发的认知损伤(例如，起因于阿尔茨海默氏病(早老性痴呆)、血管性痴呆(vascular dementia)、帕金森氏病、多发性硬化症、AIDS、(大)脑炎、创伤、肾性脑病和肝性脑病、甲状腺机能减退、皮克氏病、科尔萨科夫氏综合症和前额(frontal)和皮层下痴呆(subcortical dementia))、高血压、食欲过盛、厌食症、肥胖症、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹(progressive supramuscular palsy)、化学品依赖和成瘾(例如，对尼古丁(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮类、巴比妥类、类阿片或可卡因的依赖和成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫观念与行为性疾病(OCD)、精神病、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、诵读困难、精神分裂症、多发性硬化性痴呆、年龄相关性认知衰退、癫痫症、包括小发作缺乏癫痫症(including petit mal absence epilepsy)、注意力缺陷机能亢进障碍(attention deficit hyperactivity disorder)(ADHD)、图雷特氏综合症(Tourette
’
s Syndrome)；特别是，对尼古丁的依赖、成瘾和脱瘾，包括在戒烟治疗中的应用(参见：CN 1509174A)。
[0004]伐尼克兰的制备方法，以及其消旋物的拆分方法，已被美国专利申请US 6,410,550和国际专利申请WO 01/62736所公开，它们的内容也可以通过引用的方式并入本文。
[0005]亚硝胺化合物，包括与胺结合的亚硝基(N(R1)(R2)
‑
N＝O)结构，是某些动物的基因毒性物质，有些已被国际癌症研究机构(IARC)列为可能或潜在的人类致癌物。
[0006]这些亚硝胺化合物，在人用药物注册技术要求国际协调会(International Conference on Harmonization，简称ICH)指导文件M7(R1)中被称为“关注组群”化合物，评估和控制药品中的DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在的致癌风险(2018年3月)。ICH指南建议，将包括亚硝胺化合物在内的任何已知致突变/致癌物控制在人类癌症风险可忽略的摄入量水平。
[0007]目前，美国食品和药物管理局(FDA)已鉴定出七种亚硝胺杂质，这些杂质理论上可能存在于药品中，因为使用了可能导致亚硝胺形成的制备工艺和材料：N,N
‑
二甲基亚硝胺(NDMA)、N
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亚硝基二乙胺(NDEA)、N
‑
亚硝基
‑
N
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甲基
‑4‑
氨基丁酸(NMBA)、N亚硝基异丙基乙胺(NIPEA)、N
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亚硝二异丙胺(NDIPA)、N亚硝二丁胺(NDBA)和N
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亚硝基甲基苯胺(NMPA)。其中，有五种杂质(NDMA、NDEA、NMBA、NIPEA和NMPA)实际上已在原料药或药品中检测到。
[0008]举例来说，FDA试验的一些初步结果表明，某些雷尼替丁产品中的NDMA含量已超过可接受的水平。近年来，FDA还发现有的二甲双胍产品中含有NDMA杂质，且在某些批次中检出NDMA含量高于FDA建议的可接受摄入量限值。
[0009]有鉴于此，特提出本专利技术，以便将酒石酸伐尼克兰原料药或制剂中的亚硝胺杂质含量控制在能够满足安全性要求的较低水平。

技术实现思路

[0010]针对现有技术存在的问题和/或不足，本专利技术的目的之一在于提供一种与酒石酸伐尼克兰相关的新化合物：式P06所示化合物。该新化合物会随着反应进程转变成具有基因毒性的亚硝胺杂质P08，需要在酒石酸伐尼克兰合成的全过程中加以检测和控制，以便进一步采取积极有效的技术手段，将酒石酸伐尼克兰原料药或制剂中的亚硝胺基因毒性杂质含量控制在较低水平，符合安全性要求。
[0011]本专利技术提供的一种式P06所示化合物：
[0012][0013]本专利技术还提供了一种式P06所示化合物的制备方法，包括下列步骤：化合物M01与亚硝酸盐在酸和溶剂存在的条件下发生亚硝胺化反应，生成式P06所示化合物；
[0014][0015]优选地，
[0016]所述的亚硝酸盐为亚硝酸钾或亚硝酸钠；
[0017]所述的溶剂为水与四氢呋喃，所述水与四氢呋喃的体积比为1:4～6；
[0018]所述的酸为醋酸；
[0019]更优选地，
[0020]化合物M01与亚硝酸盐的摩尔比为1:0.5～5，再优选为1:2～4；
[0021]溶剂与化合物M01的体积质量比为5～20mL/g，再优选为10～15mL/g；
[0022]酸与化合物M01的质量比为0.1～1，再优选为0.4～0.8；
[0023]所述亚硝胺化反应的反应温度为30～60℃。
[0024]本专利技术还提供了式P06所示化合物作为标准品、对照品或检测项目在物质X的杂质研究、质量控制或检测方法中的应用；优选地，所述的检测方法为高效液相色谱法；
[0025][0026]所述的物质X为R0为氢或氨基保护基；优选地，R0为三氟乙酰基。
[0027]本专利技术的另外一个目的在于提供物质X中式P06所示化合物的检测方法。
[0028]本专利技术提供的物质X中式P06所示化合物的检测方法，以式P06所示化合物作为标准品或对照品，采用高效液相色谱法进行检测；
[0029][0030]所述的物质X为R0为氢或氨基保护基；优选地，R0为三氟乙酰基。
[0031]进一步的，
[0032]在上述任一技术方案(物质X中式P06所示化合物的检测方法)中，所述高效液相色谱法的色谱条件包括：
[0033]色谱柱：C18色谱柱，优选K本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式P06所示化合物：2.一种式P06所示化合物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：化合物M01与亚硝酸盐在酸和溶剂存在的条件下发生亚硝胺化反应，生成式P06所示化合物；优选地，所述的亚硝酸盐为亚硝酸钾或亚硝酸钠；所述的溶剂为水与四氢呋喃，所述水与四氢呋喃的体积比为1:4～6；所述的酸为醋酸；更优选地，化合物M01与亚硝酸盐的摩尔比为1:0.5～5，再优选为1:2～4；溶剂与化合物M01的体积质量比为5～20mL/g，再优选为10～15mL/g；酸与化合物M01的质量比为0.1～1，再优选为0.4～0.8；所述亚硝胺化反应的反应温度为30～60℃。3.式P06所示化合物作为标准品、对照品或检测项目在物质X的杂质研究、质量控制或检测方法中的应用；优选地，所述的检测方法为高效液相色谱法；所述的物质X为R0为氢或氨基保护基；优选地，R0为三氟乙酰基。4.物质X中式P06所示化合物的检测方法，其特征在于，以式P06所示化合物作为标准品或对照品，采用高效液相色谱法进行检测；所述的物质X为R0为氢或氨基保护基；优选地，R0为三氟乙酰基。5.根据权利要求4所述的物质X中式P06所示化合物的检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱法的色谱条件包括：
色谱柱：C18色谱柱，优选Kromasil 100
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5C18；流动相：磷酸水溶液
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甲醇，磷酸水溶液与甲醇的体积比为30％:70％～50％:50％，优选磷酸水溶液与甲醇的体积比为40％:60％；检测波长：200～320nm。6.根据权利要求5所述的物质X中式P06所示化合物的检测方法，其特征在于，所述色谱柱的规格是：4...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏彦君，裴慧，孙芳慧，杜文峰，张争艳，王建，孔猛，刘希望，邢艳平，徐青景，胡青燕，
申请(专利权)人：山东威智中科药业有限公司，
类型：发明
国别省市：