稳定的低浓度阿托品眼用制剂及其制备方法与用途技术

本发明专利技术公开了一种药物组合物，包括以下组分：毒蕈碱拮抗剂0.001wt％～0.05wt％；粘度调节剂0.01wt％～0.6wt％；缓冲剂0.05wt％～2.5wt％；溶剂为水。本发明专利技术还公开了所述药物组合物的制备方法，及其在制备治疗和/或预防近视的药物中的用途。本发明专利技术药物组合物的杂质含量小，尤其是托品酸含量、总杂含量两项关键指标，随储存时间延长而增加的少，同时其pH值也能够稳定的保持在5.2～5.8范围内，对眼睛的刺激性小，大大地改善和提高了患者用药的顺应性和治疗效果。和治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
稳定的低浓度阿托品眼用制剂及其制备方法与用途


[0001]本专利技术属于眼用药物制剂领域，具体涉及一种稳定的低浓度阿托品眼用制剂及其制备方法与用途。

技术介绍

[0002]近年来，由于电子设备的普及、生活节奏的加快等因素，导致近视患者的数量呈现日益增多的趋势，特别是青少年儿童近视发病率增长尤其突出。对于近视的防治，除了医疗手术之外，目前大部分多采用药物治疗。
[0003]有大量研究表明，阿托品或其硫酸盐作为毒蕈碱拮抗剂，对减缓近视进展有效，并在部分国家或地区应用于临床。开始，使用的是高浓度制剂(例如，0.1％～1％)，但随着研究的深入逐渐发现，高浓度制剂的副作用较为严重，会出现散瞳作用强、畏光、视力模糊等现象，甚至发生过敏性结膜炎、过敏性睑缘炎等不良事件，容易引起患者较大的不适感。
[0004]因而，后面逐渐转为采用低浓度制剂(例如，0.001％～0.05％)，并取得良好的进展和效果，例如：新加坡国家眼科中心低浓度阿托品治疗近视的研究结果表明，使用低的浓度，大大降低了高浓度所造成的瞳孔扩大、近物视物不清、畏光、结膜炎等副作用，并且停止用药后的反弹效应明显降低，更适合近视的控制和防治。
[0005]但是，随之而来也出现了新的挑战：阿托品低浓度制剂的稳定性问题。有多篇专利文献指出，与高浓度制剂相比，阿托品低浓度制剂的稳定性显著降低，在制备、生产、储存等过程中容易发生变质，托品酸等杂质含量明显增加。
[0006]对于阿托品低浓度制剂的稳定性问题，目前尚没有很好的解决方案。即使是，少数可行的办法也都存在这样那样的问题，例如：(1)现配现用，便捷性较差，而且容易受操作手法的影响而导致产品质量波动较大；(2)美国专利US9421199B2采用氘化水来替代H2O，以提高低浓度阿托品滴眼液的稳定性，然而同位素的引入，对产品的安全性必然产生影响，且对产品的生产及质量控制方面的要求也更高，不利于产品的推广应用；(3)调节至更低的pH值以满足制剂稳定的要求，但同时其刺激性也会大幅度增加，这不仅会影响患者用药的顺应性，而且还会因刺激引发泪液的分泌从而降低阿托品的生物利用度(参见：WO2020063320A1、CN 110934816 A、CN109675038A、CN107456440A、CN110917133A等)。
[0007]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0008]针对现有技术存在的问题和/或不足，本专利技术的目的在于提供一种稳定的低浓度阿托品眼用药物组合物(眼用制剂)，托品酸含量、总杂含量两项关键指标，随储存时间延长而增加的少(主要解决的技术问题是：低浓度的阿托品药物组合物在储存期间因托品酸和/或总杂的含量增加而导致的不符合质量标准的问题，即：稳定性问题)，同时其pH值也能够稳定的保持在5.2～5.8范围内，对眼睛的刺激性小，大大地改善和提高了患者用药的顺应性和治疗效果(在解决稳定性问题的基础上，还进一步解决了药物的刺激性大、顺应性不好
的问题)。
[0009]本专利技术提供的技术方案如下：
[0010]一种药物组合物，包括以下组分：
[0011]毒蕈碱拮抗剂0.001wt％～0.05wt％(例如：0.002wt％、0.003wt％、0.004wt％、0.005wt％、0.006wt％、0.007wt％、0.008wt％、0.009wt％、0.01wt％、0.012wt％、0.015wt％、0.02wt％、0.03wt％、0.04wt％等)；
[0012]粘度调节剂0.01wt％～0.6wt％(例如：0.02wt％、0.025wt％、0.03wt％、0.035wt％、0.04wt％、0.05wt％、0.08wt％、0.1wt％、0.12wt％、0.15wt％、0.2wt％、0.3wt％、0.4wt％、0.5wt％等)；
[0013]缓冲剂0.05wt％～2.5wt％(例如：0.1wt％、0.15wt％、0.2wt％、0.3wt％、0.4wt％、0.5wt％、0.8wt％、1％、1.1wt％、1.2wt％、1.3wt％、1.4wt％、1.5wt％、1.6wt％、1.7wt％、1.8wt％、1.9wt％、2wt％等)；
[0014]溶剂为水(优选注射用水或纯化水)。
[0015]进一步的，
[0016]在上述任一技术方案(药物组合物)中，所述的药物组合物还包括：渗透压调节剂0.2wt％～0.9wt％(例如：0.25wt％、0.3wt％、0.35wt％、0.4wt％、0.45wt％、0.5wt％、0.55wt％、0.6wt％、0.65wt％、0.7wt％、0.75wt％、0.8wt％、0.85wt％等)；和/或，螯合剂0.005wt％～0.05wt％(例如：0.008wt％、0.012wt％、0.015wt％、0.02wt％、0.03wt％、0.04wt％等)。
[0017]进一步的，
[0018]在上述任一技术方案(药物组合物)中，所述的组分至少满足以下条件之一：
[0019]①
所述的毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐，优选为硫酸阿托品；
[0020]②
所述的粘度调节剂选自玻璃酸钠、纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚乙二醇、交联聚乙烯醇吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上；其中，所述的纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或两种以上；
[0021]优选的，所述的粘度调节剂为玻璃酸钠和/或纤维素衍生物；
[0022]更优选的，所述的粘度调节剂为玻璃酸钠，或者，所述的粘度调节剂为羟丙基甲基纤维素；
[0023]③
所述的缓冲剂为氨基己酸、磷酸盐、醋酸盐或氨基酸；
[0024]其中，氨基酸是指含有氨基和羧基的有机化合物，化学式是RCHNH2COOH；通常包括：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸(蛋氨酸)、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸等；
[0025]④
所述的渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇中的一种或两种以上；
[0026]优选的，所述的渗透压调节剂为氯化钠和/或氯化钾；
[0027]⑤
所述的螯合剂为乙二胺四乙酸或其盐，优选为乙二胺四乙酸二钠。
[0028]进一步的，
[0029]在上述任一技术方案(药物组合物)中，所述的药物组合物还包括：pH调节剂，用于将药物组合物的pH值调节为5.2～5.8(例如：5.3、5.4、5.5、5.6、5.7等)或5.5
±
0.2或5.5
±
0.1；
[0030]优选的，所述的pH调节剂包括酸和碱；
[0031]更优选的，所述的酸为醋酸或盐酸，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
[0032]进一步的，<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，包括以下组分：毒蕈碱拮抗剂0.001wt％～0.05wt％；粘度调节剂0.01wt％～0.6wt％；缓冲剂0.05wt％～2.5wt％；溶剂为水。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还包括：渗透压调节剂0.2wt％～0.9wt％；和/或，螯合剂0.005wt％～0.05wt％。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述的组分至少满足以下条件之一：
①
所述的毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐，优选为硫酸阿托品；
②
所述的粘度调节剂选自玻璃酸钠、纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚乙二醇、交联聚乙烯醇吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上；其中，所述的纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或两种以上；优选的，所述的粘度调节剂为玻璃酸钠和/或纤维素衍生物；更优选的，所述的粘度调节剂为玻璃酸钠，或者，所述的粘度调节剂为羟丙基甲基纤维素；
③
所述的缓冲剂为氨基己酸、磷酸盐、醋酸盐或氨基酸；
④
所述的渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇中的一种或两种以上；优选的，所述的渗透压调节剂为氯化钠和/或氯化钾；
⑤
所述的螯合剂为乙二胺四乙酸或其盐，优选为乙二胺四乙酸二钠。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还包括：pH调节剂，用于将药物组合物的pH值调节为5.2～5.8或5.5
±
0.2或5.5
±
0.1；优选的，所述的pH调节剂包括酸和碱；更优选的，所述的酸为醋酸或盐酸，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。5.根据权利要求1～4任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.001wt％～0.05wt％；玻璃酸钠0.01wt％～0.6wt％；氨基己酸0.05wt％～2.5wt％；渗透压调节剂0.2wt％～0.9wt％；乙二胺四乙酸二钠0.005wt％～0.05wt％；pH调节剂；溶剂为水；其中，所述的渗透压调节剂包含氯化钠和/或氯化钾，所述的pH调节剂包含盐酸和/或氢氧化钠；优选的，所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.004wt％～0.02wt％；玻璃酸钠0.03wt％～0.3wt％；氨基己酸0.1wt％～0.5wt％；渗透压调节剂0.5wt％～0.9wt％；乙二胺四乙酸二钠0.008wt％～0.02wt％；pH调节剂；溶剂为水；更优选的，所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.01wt％；玻璃酸钠0.03wt％～0.3wt％；氨基己酸0.2wt％；氯化钾0.15wt％；氯化钠0.72wt％；乙二胺四乙酸二钠0.01wt％；pH调节剂；溶剂为水。
6.根据权利要求1～4任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.001wt％～0.05wt％；玻璃酸钠0.01wt％～0.6wt％；磷酸盐0.05wt％～2.5wt％；氯化钠0.2wt％～0.9wt％；乙二胺四乙酸二钠0.005wt％～0.05wt％；pH调节剂；溶剂为水；其中，所述的磷酸盐包含磷酸二氢钾和/或磷酸氢二钾，所述的pH调节剂包含盐酸和/或氢氧化钠；优选的，所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.004wt％～0.02wt％；玻璃酸钠0.03wt％～0.3wt％；磷酸盐0.2wt％～1.2wt％；氯化钠0.2wt％～0.5wt％；乙二胺四乙酸二钠0.008wt％～0.02wt％；pH调节剂；溶剂为水；更优选的，所述的药物组合物包括以下组分：硫酸阿托品0.01wt％；玻璃酸钠0.03wt％～0.3wt...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏彦君，苏曼，
申请(专利权)人：山东威智中科药业有限公司，
类型：发明
国别省市：