低亚硝胺杂质含量的酒石酸伐尼克兰原料药及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种低亚硝胺杂质含量的酒石酸伐尼克兰原料药及其制备方法。本发明专利技术提供了一种含有亚硝胺杂质的酒石酸伐尼克兰原料药的制备方法。本发明专利技术通过采取积极有效的技术手段，能够将酒石酸伐尼克兰原料药中的亚硝胺基因毒性杂质含量控制在较低水平，符合安全性要求和药物产品监管规定，更好地保障患者用药安全。安全。安全。

【技术实现步骤摘要】
低亚硝胺杂质含量的酒石酸伐尼克兰原料药及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种低亚硝胺杂质含量的酒石酸伐尼克兰原料药及其制备方法。

技术介绍

[0002]伐尼克兰，是一种芳基稠合氮杂多环化合物，能够调节胆碱能，以酒石酸盐的形式出售，商品名为或能与神经元烟碱乙酰胆碱特异性受体位点结合，可用于以下疾病：
[0003]治疗炎性肠疾病(包括但不限于：溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和克罗恩氏病(Crohn
’
sdisease))、过敏性肠综合症、痉挛性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹泻(celiac sprue)、囊炎(pouchitis)、血管收缩、焦虑、恐慌症(panic disorder)、抑郁症、双相性精神障碍(bipolar disorder)、孤独症、睡眠障碍、时差反应(jet lag)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、认知机能障碍、药物/毒素
‑
诱发的认知损伤(例如，起因于酒精、巴比妥类药物、维生素缺乏、消遣性药物(recreational drug)、铅、砷、汞)、疾病诱发的认本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种酒石酸伐尼克兰的制备方法，其特征在于，用物质X制备酒石酸伐尼克兰；其中，所述的物质X为所述的物质X中的亚硝胺杂质含量≤750ppm、≤500ppm、≤250ppm、≤200ppm、≤150ppm、≤100ppm、≤50ppm、≤25ppm、≤10ppm、≤7.5ppm、≤5ppm或≤2ppm；所述的亚硝胺杂质为R0为氢或氨基保护基，R
11
、R
12
独立地选自硝基(
‑
NO2)或氨基(
‑
NH2)，或者，R
11
和R
12
及其连接的苯环上的两个碳共同构成吡嗪环。2.根据权利要求1所述的酒石酸伐尼克兰的制备方法，其特征在于，所述的物质X选自中的一种或两种以上；所述的亚硝胺杂质选自中的一种或两种以上；优选地，所述的物质X为所述的亚硝胺杂质为更优选地，所述的物质X为R0为三氟乙酰基。3.根据权利要求1所述的酒石酸伐尼克兰的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：其中，R0为氨基保护基，优选为三氟乙酰基；(1)可选择地包括：化合物a与还原剂发生还原反应，生成化合物b；(2)可选择地包括：化合物b与乙二醛发生环化反应，生成化合物c；(3)可选择地包括：化合物c脱去氨基保护基，生成伐尼克兰；(4)伐尼克兰与酒石酸发生成盐反应，生成酒石酸伐尼克兰。4.根据权利要求3所述的酒石酸伐尼克兰的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)满足下述条件Ⅰa
～Ⅰg
中的一个或两个以上，优选同时满足条件Ⅰa
～Ⅰg
：Ⅰa
、化合物a与还原剂在催化剂存在的条件下发生还原反应，生成化合物b；或者，化合物a与还原剂在催化剂和溶剂存在的条件下发生还原反应，生成化合物b；
优选地，按每摩尔的化合物a计，催化剂的用量为0.01～0.5kg，再优选催化剂的用量为0.01～0.35kg；按每摩尔的化合物a计，溶剂的用量为3～15kg，再优选溶剂的用量为3.4～6.5kg；Ⅰb
、所述的还原剂为氢气；Ⅰc
、所述还原反应的催化剂为钯炭催化剂；Ⅰd
、所述还原反应的溶剂选自醇类溶剂和/或水，优选为醇类溶剂和水，醇类溶剂和水的质量比为1.2～5:1，优选为2～3:1；所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或两种以上，优选为异丙醇或乙醇；Ⅰe
、所述还原反应的反应温度为2～50℃，优选为25～45℃；Ⅰf
、所述还原反应的反应时间为2～10小时，优选为3.5～6.5小时；Ⅰg
、所述的还原反应完成后，还包括垫硅藻土过滤的步骤；所述的步骤(2)满足下述条件Ⅱa
～Ⅱe
中的一个或两个以上，优选地同时满足条件Ⅱa
～Ⅱe
：Ⅱa
、化合物b与乙二醛在碱性酸式盐和溶剂存在的条件下发生环化反应，生成化合物c；所述的碱性酸式盐为碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢铵中的一种或两种以上，优选为碳酸氢钠；优选地，按每摩尔的化合物a或化合物b计，乙二醛的用量为1～1.8mol，再优选为1～1.45mol；按每摩尔的乙二醛计，碱性酸式盐的用量为0.068mol～1mol，再优选为0.07mol～0.7mol，进一步优选为0.09mol～0.18mol或0.2mol～0.7mol；按每摩尔的化合物a或化合物b计，溶剂的用量为3～15kg，再优选为3.4～8.5kg；Ⅱb
、所述环化反应的溶剂选自醇类溶剂和/或水，优选为醇类溶剂和水，醇类溶剂和水的质量比为1.2～5:1，优选为1.2～1.8:1；所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或两种以上，优选为异丙醇或乙醇；Ⅱc
、所述环化反应的反应温度为2～50℃，优选为5～35℃；Ⅱd
、所述环化反应的反应时间为6～15小时，优选为7.5～12小时；Ⅱe
、环化反应完成后，还包括如下分离步骤：减压蒸馏至无馏分产生，加水，保温，离心，干燥，即得化合物c；优选地，减压蒸馏的真空度≤
‑
0.09Mpa；减压蒸馏的温度为20℃～80℃；所述的步骤(3)满足下述条件Ⅲa
～Ⅲe
中的一个或两个以上，优选地同时满足条件Ⅲa
～Ⅲe
：Ⅲa
、化合物c在碱性物质和溶剂存在的条件下脱去氨基保护基，生成伐尼克兰；所述的碱性物质选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氨水中的一种或两种以上，优选为氢氧化钠；优选地，按每摩尔的化合物c计，碱性物质的用量为2～5mol，优选为2.5～4mol；按每摩尔的化合物c计，溶剂的用量为2～8kg，优选为3～5kg；Ⅲb
、所述脱去氨基保护基的反应溶剂选自水和/或卤代烃类溶剂，优选为水和卤代烃类溶剂，水和卤代烃类溶剂的质量比为1～5:1，优选为2～3:1；所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷；
Ⅲ
c
、所述脱去氨基保护基的反应温度为2～50℃，优选为5～35℃；Ⅲd
、所述脱去氨基保护基的反应时间为6～15小时，优选为7.5～12小时；Ⅲe
、所述脱去氨基保护基的反应完成后，...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏彦君，王建，孔猛，裴慧，孙芳慧，杜文峰，张争艳，刘希望，邢艳平，徐青景，胡青燕，
申请(专利权)人：山东威智中科药业有限公司，
类型：发明
国别省市：