【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物领域，具体涉及一种低亚硝胺杂质含量的米拉贝隆及其制备方法。
技术介绍
1、亚硝胺化合物，包含亚硝基结构，是某些动物的基因毒性物质，有些已被国际癌症研究机构(iarc)等列为可能或潜在的人类致癌物。这些亚硝胺化合物，在人用药物注册技术要求国际协调会(international conference on harmonization，简称ich)指导文件m7(r1)中被称为“关注组群”化合物，评估和控制药品中的dna反应性(致突变)杂质以限制潜在的致癌风险(2018年3月)。ich指南建议，将包括亚硝胺化合物在内的任何已知致突变/致癌物控制在人类癌症风险可忽略的摄入量水平。
2、目前，美国食品和药物管理局(fda)已鉴定出七种亚硝胺杂质，这些杂质理论上可能存在于药品中，因为使用了可能导致亚硝胺形成的制备工艺和材料：n,n-二甲基亚硝胺(ndma)、n-亚硝基二乙胺(ndea)、n-亚硝基-n-甲基-4-氨基丁酸(nmba)、n-亚硝基异丙基乙胺(nipea)、n-亚硝二异丙胺(ndipa)、n亚硝二丁胺(ndba)和n-亚硝基甲基苯胺(nmpa)。其中，有五种杂质(ndma、ndea、nmba、nipea和nmpa)实际上已在原料药或药品中检测到。
3、举例来说，fda试验的一些初步结果表明，某些雷尼替丁产品中的ndma含量已超过可接受的水平。近年来，fda还发现有的二甲双胍产品中含有ndma杂质，且在某些批次中检出ndma含量高于fda建议的可接受摄入量限值。
4、目前，已有部
5、米拉贝隆，是一种选择性β3-肾上腺素能受体激动剂，主要用于治疗膀胱过度活动引起的尿急、尿频、尿失禁等症，先后在多个国家或地区被批准上市，因其治疗效果好、副作用小等优点，受到患者的广泛好评。
6、然而，截止到目前为止未见有对米拉贝隆或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物、组合物、制剂等产品中的亚硝胺杂质进行检测和加以控制的相关文献报道，可能存在有较大的安全风险隐患。
7、有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的问题和/或不足，本专利技术的目的之一是提供一种米拉贝隆的制备方法，旨在将米拉贝隆中的亚硝胺杂质含量控制在较低水平，这些亚硝胺杂质因其包含亚硝胺的警示结构而具有潜在的基因毒性风险，往往需要在米拉贝隆合成的过程中加以控制和/或去除，以便得到低亚硝胺杂质含量的米拉贝隆产品(例如，原料药)，从而为米拉贝隆制剂的安全性保驾护航。
2、本专利技术提供的一种米拉贝隆的制备方法，用物质m制备米拉贝隆；
3、其中，
4、所述物质m中的化合物y或其盐的含量≤100ppm、≤50ppm、≤25ppm、≤10ppm、≤5ppm、≤2ppm、≤1ppm、0.5ppm或0.2ppm；
5、所述的物质m为化合物z或其盐(例如，盐酸盐等)；
6、
7、所述化合物y为
8、rz为氨基(-nh2)或硝基(-no2)。
9、进一步的，
10、上述的任一技术方案(米拉贝隆的制备方法)中，rz为氨基；和/或，所述的物质m为x为卤素；优选地，x为氯。
11、进一步的，
12、上述的任一技术方案(米拉贝隆的制备方法)中，所述的米拉贝隆为米拉贝隆的α晶型和/或β晶型；优选为米拉贝隆的α晶型。
13、优选地，所述米拉贝隆中，亚硝胺杂质的含量≤10ppm、≤5ppm、≤2ppm、≤1ppm、0.5ppm或0.3ppm；
14、进一步优选地，所述的亚硝胺杂质包括中的一种或两种以上，例如，所述的亚硝胺杂质为
15、进一步的，
16、上述的任一技术方案(米拉贝隆的制备方法)中，其括以下步骤：物质m与2-氨基噻唑-4-乙酸发生缩合反应，生成米拉贝隆；
17、
18、其中，rz为氨基，x为卤素(优选x为氯)；
19、优选地，在缩合剂、酸和溶剂存在的条件下，物质m与2-氨基噻唑-4-乙酸发生缩合反应，生成米拉贝隆。
20、进一步的，
21、上述的任一技术方案(米拉贝隆的制备方法)中，
22、所述的缩合剂为碳二亚胺类脱水剂，包括但不限于：n,n-二环己基碳二亚胺(dcc)、n,n'-二异丙基碳二亚胺(dic)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edc)等，例如，所述的缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；
23、所述的酸可以是无机酸(例如：盐酸、硫酸等)和/或有机酸(例如：酒石酸、枸橼酸等)，例如，所述的酸为浓盐酸；
24、所述的溶剂为水。
25、进一步的，
26、上述的任一技术方案(米拉贝隆的制备方法)中，还包括纯化步骤：将得到的米拉贝隆加入到乙醇中，升温至50℃～60℃，搅拌溶解，过滤，在滤液中加入乙醇和水，升温至65℃～75℃，之后降温至5℃～10℃，过滤，干燥，即可；
27、优选地，所述乙醇的总用量为米拉贝隆重量的1.2～2倍，所述水的用量为米拉贝隆重量的2～5倍；和/或，降温速率为4.5℃/10min～5.5℃/10min。
28、进一步的，
29、上述的任一技术方案(米拉贝隆的制备方法)中，米拉贝隆采用真空干燥；优选地，所述真空干燥的真空度≤-0.09mpa。
30、进一步的，
31、上述的任一技术方案(米拉贝隆的制备方法)中，将米拉贝隆的干燥温度控制在10℃～70℃；例如，将米拉贝隆的干燥温度控制在10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃或70℃。
32、本专利技术还提供了一种米拉贝隆原料药，包含米拉贝隆和亚硝胺杂质；其中，所述的亚硝胺杂质在米拉贝隆原料药中的含量≤10ppm、≤5ppm、≤2ppm、≤1ppm、0.5ppm或0.3ppm；
33、优选地，所述的亚硝胺杂质包括中的一种或两种以上，例如，所述的亚硝胺杂质为
34、进一步的，
35、上述的任一技术方案(米拉贝隆原料药)中，所述的米拉贝隆原料药是由前述任意一项所述的制备方法制得。
36、本专利技术的积极进步效果在于：
37、通过采取积极有效的技术手段，在制备的过程本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种米拉贝隆的制备方法，其特征在于，用物质M制备米拉贝隆；
2.根据权利要求1所述米拉贝隆的制备方法，其特征在于，Rz为氨基；和/或，所述的物质M为X为卤素；优选地，X为氯。
3.根据权利要求1或2所述米拉贝隆的制备方法，其特征在于，所述的米拉贝隆为米拉贝隆的α晶型和/或β晶型；优选为米拉贝隆的α晶型；
4.根据权利要求1或2所述米拉贝隆的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：物质M与2-氨基噻唑-4-乙酸发生缩合反应，生成米拉贝隆；
5.根据权利要求4所述米拉贝隆的制备方法，其特征在于，
6.根据权利要求1或2所述米拉贝隆的制备方法，其特征在于，还包括纯化步骤：将得到的米拉贝隆加入到乙醇中，升温至50℃～60℃，搅拌溶解，过滤，在滤液中加入乙醇和水，升温至65℃～75℃，之后降温至5℃～10℃，过滤，干燥，即可；
7.根据权利要求1或2所述米拉贝隆的制备方法，其特征在于，米拉贝隆采用真空干燥；优选地，所述真空干燥的真空度≤-0.09MPa。
8.根据权利要求1或2所述米拉贝隆的制备方法，其特
9.一种米拉贝隆原料药，其特征在于，包含米拉贝隆和亚硝胺杂质；其中，所述的亚硝胺杂质在米拉贝隆原料药中的含量≤10ppm、≤5ppm、≤2ppm、≤1ppm、0.5ppm或0.3ppm；
10.根据权利要求9所述的米拉贝隆原料药，其特征在于，所述的米拉贝隆原料药是由权利要求1～8任意一项所述的制备方法制得。
...【技术特征摘要】
1.一种米拉贝隆的制备方法，其特征在于，用物质m制备米拉贝隆；
2.根据权利要求1所述米拉贝隆的制备方法，其特征在于，rz为氨基；和/或，所述的物质m为x为卤素；优选地，x为氯。
3.根据权利要求1或2所述米拉贝隆的制备方法，其特征在于，所述的米拉贝隆为米拉贝隆的α晶型和/或β晶型；优选为米拉贝隆的α晶型；
4.根据权利要求1或2所述米拉贝隆的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：物质m与2-氨基噻唑-4-乙酸发生缩合反应，生成米拉贝隆；
5.根据权利要求4所述米拉贝隆的制备方法，其特征在于，
6.根据权利要求1或2所述米拉贝隆的制备方法，其特征在于，还包括纯化步骤：将得到的米拉贝隆加入到乙醇中，升温至50℃～60℃，搅拌溶解，过滤，在滤液中加入乙醇和水，升温至65℃～75℃，之后降温至5...
【专利技术属性】
技术研发人员：魏彦君，王建，孔猛，裴慧，高开浩，徐东贺，樊响，邢艳平，
申请(专利权)人：山东威智中科药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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