【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物领域，具体涉及一种米拉贝隆的亚硝胺杂质化合物及其制备、应用和检测方法。
技术介绍
1、亚硝胺化合物，包含亚硝基结构，是某些动物的基因毒性物质，有些已被国际癌症研究机构(iarc)等列为可能或潜在的人类致癌物。这些亚硝胺化合物，在人用药物注册技术要求国际协调会(international conference on harmonization，简称ich)指导文件m7(r1)中被称为“关注组群”化合物，评估和控制药品中的dna反应性(致突变)杂质以限制潜在的致癌风险(2018年3月)。ich指南建议，将包括亚硝胺化合物在内的任何已知致突变/致癌物控制在人类癌症风险可忽略的摄入量水平。
2、目前，美国食品和药物管理局(fda)已鉴定出七种亚硝胺杂质，这些杂质理论上可能存在于药品中，因为使用了可能导致亚硝胺形成的制备工艺和材料：n,n-二甲基亚硝胺(ndma)、n-亚硝基二乙胺(ndea)、n-亚硝基-n-甲基-4-氨基丁酸(nmba)、n-亚硝基异丙基乙胺(nipea)、n-亚硝二异丙胺(ndipa)、n亚硝二丁胺(ndba)和n-亚硝基甲基苯胺(nmpa)。其中，有五种杂质(ndma、ndea、nmba、nipea和nmpa)实际上已在原料药或药品中检测到。
3、举例来说，fda试验的一些初步结果表明，某些雷尼替丁产品中的ndma含量已超过可接受的水平。近年来，fda还发现有的二甲双胍产品中含有ndma杂质，且在某些批次中检出ndma含量高于fda建议的可接受摄入量限值。
4、
5、米拉贝隆，是一种选择性β3-肾上腺素能受体激动剂，主要用于治疗膀胱过度活动引起的尿急、尿频、尿失禁等症，先后在多个国家或地区被批准上市，因其治疗效果好、副作用小等优点，受到患者的广泛好评。
6、然而，截止到目前为止未见有对米拉贝隆或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物、组合物、制剂等产品中的亚硝胺杂质进行检测和加以控制的相关文献报道，可能存在有较大的安全风险隐患。
7、有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的问题和/或不足，本专利技术的目的之一是提供一种米拉贝隆的亚硝胺杂质化合物：化合物g02。该亚硝胺杂质化合物，包含亚硝胺的警示结构而具有潜在的基因毒性风险，往往需要对米拉贝隆的原料药、制剂等产品中的该杂质加以定性检测和/或定量检测，从而可以建立起米拉贝隆的原料药、制剂等产品针对该项目的监控方法和/或质量标准，以便进一步采取积极有效的技术手段将米拉贝隆原料药或制剂中的亚硝胺杂质含量控制在较低水平，从而符合安全性要求。
2、本专利技术提供的如式g02所示的化合物或其盐、其溶剂合物：
3、
4、本专利技术还提供了一种化合物g02的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，米拉贝隆和亚硝酸盐在酸的作用下发生反应，生成化合物g02；
5、
6、优选地，所述化合物g02的制备方法，满足下述条件①～⑦中的一个或两个以上：
7、①所述的溶剂为醇类溶剂或其与水的混合溶剂，例如，所述的醇类溶剂为甲醇，和/或，醇类溶剂与水的体积比为1:0.1～0.5；
8、②所述的亚硝酸盐为亚硝酸钠和/或亚硝酸钾；
9、③所述的酸选自盐酸、硫酸、硝酸或醋酸中的一种或两种以上，优选为醋酸；
10、④所述米拉贝隆和所述亚硝酸盐的摩尔比为1:1～5，优选为1:2～3；
11、⑤所述米拉贝隆和所述酸的摩尔比为1:1～5，优选为1:2～3；
12、⑥所述溶剂与所述米拉贝隆的体积质量比为5～50ml/g，优选为10～15ml/g；
13、⑦所述反应的反应温度为25～65℃，优选为35～65℃，又如50～60℃；
14、更优选地，所述化合物g02的制备方法同时满足前述条件①～⑦。
15、本专利技术还提供了一种化合物g02的检测方法，以化合物g02作为标准品或对照品，采用液相色谱-串联质谱法检测待检样品中的化合物g02；
16、
17、优选地，所述的待检样品为米拉贝隆原料药或米拉贝隆制剂。
18、进一步的，
19、上述的任一技术方案(化合物g02的检测方法)中，所述液相色谱-串联质谱法的色谱条件包括：
20、色谱柱：c18色谱柱，优选waters xbridge c18或等效柱；
21、流动相a：甲酸水溶液，优选为0.05％～0.5％甲酸水溶液(例如，0.1％甲酸水溶液、0.2％甲酸水溶液等)；
22、流动相b：乙腈；
23、优选地，按下表进行梯度洗脱：
24、
25、和/或，
26、所述色谱柱的规格是：3.0mm×150mm，2.5μm。
27、进一步的，
28、上述的任一技术方案(化合物g02的检测方法)中，所述液相色谱-串联质谱法的色谱条件包括下述条件p1～p3中的一个或两个以上：
29、p1、柱温：15～50℃，优选为20℃、25℃、30℃、35℃、40℃或45℃；
30、p2、流速：0.1～2ml/min，优选为0.2ml/min、0.3ml/min、0.4ml/min、0.5ml/min、0.6ml/min、0.7ml/min、0.8ml/min、0.9ml/min、1ml/min、1.2ml/min或1.5ml/min；
31、p3、进样体积：1～35μ1，优选为2μ1、3μ1、4μ1、5μ1、6μ1、7μ1、8μ1、9μ1、10μ1、15μ1、20μ1、25μ1或30μ1；
32、优选地，所述液相色谱-串联质谱法的色谱条件同时包括前述条件p1～p3。
33、进一步的，
34、上述的任一技术方案(化合物g02的检测方法)中，所述液相色谱-串联质谱法的质谱条件包括下述条件q1～q5中的一个或两个以上：
35、q1、在所述化合物g02出峰之前切换进入质谱；例如：在梯度洗脱程序的3.5～4.2min切进质谱；
36、q2、离子源类型：esi(电喷雾电离源)或apci(大气压化学电离源)，优选esi；
37、q3、离子源模式：正离子模式；
38、q4、扫描类型：sim(single ion 本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.如式G02所示的化合物或其盐、其溶剂合物：
2.一种化合物G02的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在溶剂中，米拉贝隆和亚硝酸盐在酸的作用下发生反应，生成化合物G02；
3.一种化合物G02的检测方法，其特征在于，以化合物G02作为标准品或对照品，采用液相色谱-串联质谱法检测待检样品中的化合物G02；
4.根据权利要求3所述的化合物G02的检测方法，其特征在于，所述液相色谱-串联质谱法的色谱条件包括：
5.根据权利要求3或4所述的化合物G02的检测方法，其特征在于，所述液相色谱-串联质谱法的色谱条件包括下述条件P1～P3中的一个或两个以上：
6.根据权利要求3或4所述的化合物G02的检测方法，其特征在于，所述液相色谱-串联质谱法的质谱条件包括下述条件Q1～Q5中的一个或两个以上：
7.根据权利要求3或4所述的化合物G02的检测方法，其特征在于，所述的检测方法为定性检测或定量检测；和/或，所述待检样品的溶剂为水-甲醇；
8.根据权利要求7所述的化合物G02的检测方法，其特征在于，当所述的待检
9.根据权利要求7所述的化合物G02的检测方法，其特征在于，当所述的待检样品为米拉贝隆制剂时，所述的外标法是：以化合物G02作为标准品或对照品，制成不同浓度的标准品溶液或对照品溶液，进样检测，得到对应的峰面积数据，将浓度与峰面积进行线性回归，得到线性方程；再将待检样品溶液中化合物G02的峰面积检测数据代入线性方程，可得到待检样品溶液中化合物G02的浓度数据；然后再用该数据除以待检样品溶液中米拉贝隆的浓度数据，即得米拉贝隆制剂中化合物G02的定量检测结果。
10.化合物G02作为标准品、对照品或检测项目在米拉贝隆原料药或米拉贝隆制剂的杂质研究、质量控制或检测方法中的应用；
...【技术特征摘要】
1.如式g02所示的化合物或其盐、其溶剂合物：
2.一种化合物g02的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在溶剂中，米拉贝隆和亚硝酸盐在酸的作用下发生反应，生成化合物g02；
3.一种化合物g02的检测方法，其特征在于，以化合物g02作为标准品或对照品，采用液相色谱-串联质谱法检测待检样品中的化合物g02；
4.根据权利要求3所述的化合物g02的检测方法，其特征在于，所述液相色谱-串联质谱法的色谱条件包括：
5.根据权利要求3或4所述的化合物g02的检测方法，其特征在于，所述液相色谱-串联质谱法的色谱条件包括下述条件p1～p3中的一个或两个以上：
6.根据权利要求3或4所述的化合物g02的检测方法，其特征在于，所述液相色谱-串联质谱法的质谱条件包括下述条件q1～q5中的一个或两个以上：
7.根据权利要求3或4所述的化合物g02的检测方法，其特征在于，所述的检测方法为定性检测或定量检测；和/或，所述待检样品的溶剂为水-甲醇；
8.根据权利要求7所述的化合物g02的检测方法，其特征在于，当所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：魏彦君，王建，裴慧，孙芳慧，孔猛，崔修岭，邢艳平，
申请(专利权)人：山东威智中科药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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