【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物领域，具体涉及一种伐尼克兰药物组合物及其制备与应用。
技术介绍
1、伐尼克兰，是一种芳基稠合氮杂多环化合物，它能够调节胆碱能，并以酒石酸盐的形式出售，商品名为或能与神经元烟碱乙酰胆碱特异性受体位点结合，可用于以下疾病：
2、治疗炎性肠疾病(包括但不限于：溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和克罗恩氏病(crohn’s disease))、过敏性肠综合症、痉挛性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹泻(celiac sprue)、囊炎(pouchitis)、血管收缩、焦虑、恐慌症(panic disorder)、抑郁症、双相性精神障碍(bipolar disorder)、孤独症、睡眠障碍、时差反应(jet lag)、肌萎缩性侧索硬化(als)、认知机能障碍、药物/毒素-诱发的认知损伤(例如，起因于酒精、巴比妥类药物、维生素缺乏、消遣性药物(recreational drug)、铅、砷、汞)、疾病诱发的认知损伤(例如，起因于阿尔茨海默氏病(早老性痴呆)、血管性痴呆(vascular dementia)、帕金森氏病、多发性硬化症、aids、(大)脑炎、创伤、肾性脑病和肝性脑病、甲状腺机能减退、皮克氏病、科尔萨科夫氏综合症和前额(frontal)和皮层下痴呆(subcortical dementia))、高血压、食欲过盛、厌食症、肥胖症、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹(progressive supramuscular palsy)、化学品依赖和成瘾(例如，对尼古丁(和/或烟草产品)、酒精、苯并二
3、亚硝胺化合物，包含亚硝基(n(r1)(r2)-n＝o)结构，是某些动物的基因毒性物质，有些已被国际癌症研究机构(iarc)列为可能或潜在的人类致癌物。这些亚硝胺化合物，在人用药物注册技术要求国际协调会(international conference on harmonization，简称ich)指导文件m7(r1)中被称为“关注组群”化合物，评估和控制药品中的dna反应性(致突变)杂质以限制潜在的致癌风险(2018年3月)。ich指南建议，将包括亚硝胺化合物在内的任何已知致突变/致癌物控制在人类癌症风险可忽略的摄入量水平。
4、目前，美国食品和药物管理局(fda)已鉴定出七种亚硝胺杂质，这些杂质理论上可能存在于药品中，因为使用了可能导致亚硝胺形成的制备工艺和材料：n,n-二甲基亚硝胺(ndma)、n-亚硝基二乙胺(ndea)、n-亚硝基-n-甲基-4-氨基丁酸(nmba)、n-亚硝基异丙基乙胺(nipea)、n-亚硝二异丙胺(ndipa)、n亚硝二丁胺(ndba)和n-亚硝基甲基苯胺(nmpa)。其中，有五种杂质(ndma、ndea、nmba、nipea和nmpa)实际上已在原料药或药品中检测到。
5、举例来说，fda试验的一些初步结果表明，某些雷尼替丁产品中的ndma含量已超过可接受的水平。近年来，fda还发现有的二甲双胍产品中含有ndma杂质，且在某些批次中检出ndma含量高于fda建议的可接受摄入量限值。
6、目前，已有部分研究想通过技术手段来控制并减少这些亚硝胺杂质的生成，例如：cn109748905a使用过氧化氢替换亚硝酸钠，以减少沙坦类原料药中ndma和ndea的含量；cn111686087a采用混粉直压工艺以及胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，以此避免在生产过程中产生过多的热量，降低ndma的产生风险；cn113081990a通过控制原料药盐酸二甲双胍中杂质二甲胺的含量以及辅料羟丙甲纤维素中杂质亚硝酸盐的含量，以此来实现遗传毒性杂质n-亚硝基二甲胺(ndma)的控制。
7、具体到本专利技术而言，
8、对于伐尼克兰或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物、组合物、制剂以及其他药物化合物而言，可能也会存在亚硝胺杂质含量超标的问题。
9、因此，也有必要对伐尼克兰或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物、组合物、制剂以及其他药物化合物中的亚硝胺杂质进行检测并加以控制。有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的药物基因毒性问题和/或安全性问题：如何降低伐尼克兰药物的基因毒性，提高其产品的安全性；本专利技术经过持续的研究开发给出了一种解决方案：提供一种低亚硝胺杂质含量的仲胺化合物(伐尼克兰或其药学上可接受的盐)药物组合物。本专利技术通过控制原料药中的亚硝胺杂质含量，以及在仲胺化合物的药物组合物中加入药学上可接受的酸，有效抑制和减少制备过程和/或存放过程中亚硝胺杂质的生成，提高仲胺化合物药物组合物的稳定性，将亚硝胺基因毒性杂质含量控制在较低水平，从而最终得到了一种符合安全性要求(例如，fda的限度要求)的仲胺化合物(伐尼克兰或其药学上可接受的盐)药物组合物。
2、本专利技术提供了一种药物组合物，其包括以下组分：仲胺化合物和药学上可接受的酸；其中，所述的仲胺化合物为伐尼克兰或其药学上可接受的盐；
3、所述药物组合物的亚硝胺杂质含量不大于7.5ppm；所述的亚硝胺杂质为
4、所述药物组合物的有效成分为伐尼克兰，所述的药物组合物还包括药学上可接受的辅料；
5、所述药学上可接受的辅料包含下述辅料①～⑤中的一种或两种以上；
6、①、稀释剂：所述的稀释剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、磷酸氢钙(包含：无水物、水合物)、甘露醇、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉、麦芽糊精、琼脂和瓜尔胶中的一种或两种以上；优选地，所述的稀释剂包含微晶纤维素和/或无水磷酸氢钙；更优选地，所述的稀释剂为微晶纤维素和无水磷酸氢钙；再进一步优选地，所述有效成分与所述稀释剂的重量比为1:(100～300)；优选为1:(150～250)；更优选为1:(184～195)；
7、②、崩解剂：所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交联维酮、部分预糊化淀粉、部分预胶化淀粉、预胶化淀粉、预胶化羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或两种以上；优选地，所述的崩解剂为部分预胶化淀粉；更优选地，所述有效成分与所述崩解剂的重量比为1:(1～10)；优选为1:(2～6)；更优选为1:(3.5～4.5)；例如为1:4；
8、③、助本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，其特征在于，其包括以下组分：仲胺化合物和药学上可接受的酸；其中，所述的仲胺化合物为伐尼克兰或其药学上可接受的盐；
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的仲胺化合物为伐尼克兰药学上可接受的盐；
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述仲胺化合物和所述药学上可接受的酸的摩尔比为1:(0.01～50)，例如，摩尔比为1:0.05、1:0.1、1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30或1:40；
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料同时包含①～④或①～⑤。
5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为固体制剂或液体制剂，和/或，所述的药物组合物为口服制剂；优选地，所述的固体制剂为片剂，例如为素片或包衣片。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，在以下测试条件下，所述药物组合物的pH值≤4：优
7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的酸为固体酸或液体酸；
8.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括如下重量份数的组分：
9.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的亚硝胺杂质含量不大于7.4ppm、不大于7.3ppm、不大于7.2ppm、不大于7.1ppm、不大于7.0ppm；不大于6.9ppm、不大于6.8ppm、不大于6.7ppm、不大于6.6ppm、不大于6.5ppm、不大于6.4ppm、不大于6.3ppm、不大于6.2ppm、不大于6.1ppm、不大于6.0ppm；不大于5.9ppm、不大于5.8ppm、不大于5.7ppm、不大于5.6ppm、不大于5.5ppm、不大于5.4ppm、不大于5.3ppm、不大于5.2ppm、不大于5.1ppm、不大于5.0ppm；不大于4.9ppm、不大于4.8ppm、不大于4.7ppm、不大于4.6ppm、不大于4.5ppm、不大于4.4ppm、不大于4.3ppm、不大于4.2ppm、不大于4.1ppm、不大于4.0ppm、不大于3.9ppm、不大于3.8ppm、不大于3.7ppm、不大于3.6ppm、不大于3.5ppm、不大于3.4ppm、不大于3.3ppm、不大于3.2ppm、不大于3.1ppm、不大于3.0ppm；不大于2.9ppm、不大于2.8ppm、不大于2.7ppm、不大于2.6ppm、不大于2.5ppm、不大于2.4ppm、不大于2.3ppm、不大于2.2ppm、不大于2.1ppm或不大于2.0ppm。
10.权利要求1～9任意一项所述的的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：将所有组分混合后制粒，压片，之后可选择地包括包衣步骤，即得；
11.权利要求1～9任意一项所述的药物组合物在制备药物中的应用；所述的药物用于治疗和/或预防下列疾病：炎症性肠病、溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病、克罗恩氏病、过敏性肠综合症、痉挛性肌张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、恐狂症、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、时差反应、肌萎缩性侧索硬化症、认知功能障碍、由酒精、巴比妥类药物、维生素缺乏、娱乐性药物、铅、砷或汞引起的认知障碍、阿尔茨海默病、老年痴呆、血管性痴呆、帕金森病、多发性硬化、艾滋病、脑炎、外伤、肝肾性脑病、甲状腺功能减退、皮克氏病、科尔萨科夫氏综合症、前额痴呆或皮层下痴呆引起的认知障碍、高血压、贪食症、厌食症、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、尼古丁、烟草产品、酒精、苯二氮类、巴比妥类、阿片类或可卡因的化学品依赖和成瘾、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤、强迫症、精神病、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动亢进、阅读障碍、精神分裂症、多发性梗塞性痴呆、年龄相关性认知衰退、癫痫、注意力缺陷多动障碍或者图雷特氏综合症；
12.药学上可接受的酸在抑制或减缓仲胺化合物亚硝胺化中的应用；其中，所述的仲胺化合物为伐尼克兰或其药学上可接受的盐；
13.一种抑制或减缓仲胺化合物亚硝胺化的方法，其特征在于，将仲胺化合物或其组合物与药学上可接受的酸混匀，即可；其中，所述的仲胺化合物为伐尼克兰或其药学上可接受的盐；
...【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，其包括以下组分：仲胺化合物和药学上可接受的酸；其中，所述的仲胺化合物为伐尼克兰或其药学上可接受的盐；
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的仲胺化合物为伐尼克兰药学上可接受的盐；
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述仲胺化合物和所述药学上可接受的酸的摩尔比为1:(0.01～50)，例如，摩尔比为1:0.05、1:0.1、1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30或1:40；
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料同时包含①～④或①～⑤。
5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为固体制剂或液体制剂，和/或，所述的药物组合物为口服制剂；优选地，所述的固体制剂为片剂，例如为素片或包衣片。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，在以下测试条件下，所述药物组合物的ph值≤4：优选地，ph值为1～4，例如为1、1.5、2、2.5、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4等；
7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的酸为固体酸或液体酸；
8.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括如下重量份数的组分：
9.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的亚硝胺杂质含量不大于7.4ppm、不大于7.3ppm、不大于7.2ppm、不大于7.1ppm、不大于7.0ppm；不大于6.9ppm、不大于6.8ppm、不大于6.7ppm、不大于6.6ppm、不大于6.5ppm、不大于6.4ppm、不大于6.3ppm、不大于6.2ppm、不大于6.1ppm、不大于6.0ppm；不大于5.9ppm、不大于5.8ppm、不大于5.7ppm、不大于5.6ppm、不大于5.5ppm、不大于5.4ppm、不大于5.3ppm、不大于5.2ppm、不大于5.1ppm、不大于5.0ppm；不大于4.9ppm、不大于4.8ppm...
【专利技术属性】
技术研发人员：魏彦君，巴萨瓦拉杰·希达贡纳瓦，孙中亚，裴慧，刘希望，邢艳平，徐青景，刘艳，胡青燕，
申请(专利权)人：山东威智中科药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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