一种6，7-二取代-3-氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种6,7

【技术实现步骤摘要】
一种6，7
‑
二取代
‑3‑
氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生物的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种6，7
‑
二取代
‑3‑
氮杂二环[3,2,1]辛烷中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]桥环化合物是一类广泛存在于自然界和人体内的分子骨架(Chem.Review.113,2013,5701
‑
5765)。在药物化学中，桥环类化合物具有优良的细胞膜渗透能力，较高的代谢稳定性，刚性且固定的构型等优点(Chem.Sci.6,2015,5473
‑
5490)。目前，已有许多文献以及专利报道了作用于不同靶点的带有桥环骨架的类药物分子，包括FXR抑制剂(CN201910717751.8)，丙型肝炎抑制剂(CN201410066886.X)，PKC抑制剂(WO1995/030640)，以及类维生素A受体抑制剂(US5466861A)等等。
[0003]然而，针对3
‑
氮杂二环[3,2,1]辛烷这个桥环骨架，目前并没有相关的文献或者专利对其进行高效率的合成报道。因此，亟需要开发一种新的原料易得、操作方便、时效性优异、总体收率良好的合成方法。

技术实现思路

[0004]针对上述存在的问题，本专利技术的目的是提供一种简便的、新颖的并且高收率的制备6，7
‑
二取代
‑3‑
氮杂二环[3,2,1]辛烷的方法。
[0005]本专利技术的技术方案如下：
[0006]一种6，7
‑
二取代
‑3‑
氮杂二环[3,2,1]辛烷的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0007]步骤1：化合物1与化合物2在溶剂中反应后，再加入9
‑
芴甲基
‑
N
‑
琥珀酰亚胺基碳酸酯，在碳酸氢钠作用下反应得到化合物3；
[0008]步骤2：化合物3与二水合锇酸钾、N
‑
甲基吗啉氧化物在10～40℃下搅拌反应0.5～2小时后，生成化合物4；
[0009]步骤3：化合物4与高碘酸钠在10～30℃下搅拌反应0.5～2小时，反应得到化合物5；
[0010]步骤4：化合物5与三乙基硅氢、化合物6、三氟乙酸，在10～40℃下搅拌反应1～4小时后，反应得到化合物7；
[0011]反应式如下：
[0012][0013]作为优选：所述步骤1中化合物1的摩尔当量为1，化合物2的摩尔当量为0.8～1.0当量；所述9
‑
芴甲基
‑
N
‑
琥珀酰亚胺基碳酸酯的摩尔当量为1.2～1.5当量；所述碳酸氢钠的摩尔当量为1.5～2.5当量。
[0014]进一步地，所述步骤1分为三个阶段，第一阶段是化合物1和化合物2在四氢呋喃或者乙腈或者乙酸乙酯中进行，反应在冰浴0℃条件下进行0.5～2小时，
[0015]所述第二阶段是向第一阶段反应后的体系中加入甲醇和盐酸，然后在60℃反应15～30分钟；
[0016]所述第三阶段是向第二阶段反应后的体系中加入四氢呋喃和水的混合溶剂或者二氯甲烷，再加入碳酸氢钠使得反应体系的pH值在6.0至7.0之间，最后将9
‑
芴甲基
‑
N
‑
琥珀酰亚胺基碳酸酯和碳酸氢钠加入反应体系中，在20℃反应15～45分钟直至反应结束。
[0017]进一步地，所述步骤2中化合物3的摩尔当量为1，二水合锇酸钾的摩尔当量为0.06～0.20当量，N
‑
甲基吗啉氧化物的摩尔当量为2.0～4.0当量。
[0018]进一步地，所述步骤2是在乙腈和水的混合溶剂或者四氢呋喃和水的混合溶剂中进行，所述步骤2在20℃反应1小时。
[0019]进一步地，所述步骤3中化合物4的摩尔当量为1，高碘酸钾的摩尔当量为1.2～1.8当量。
[0020]进一步地，所述步骤3是在乙腈和水的混合溶剂或者四氢呋喃和水混合溶剂中进行，所述步骤3在20℃反应1小时。
[0021]进一步地，所述步骤4中化合物5的摩尔当量为1，三乙基硅氢的摩尔当量为3.0～4.0当量，化合物6的摩尔当量为0.9～1.1当量，三氟乙酸的摩尔当量为2.0～2.5当量。
[0022]进一步地，所述步骤4是在乙腈和二氯甲烷的混合溶剂中进行，所述步骤4在20℃反应2小时。
[0023]通过本专利技术的方法，能够得到6，7
‑
二取代
‑3‑
氮杂二环[3,2,1]辛烷，收率高，并且反应时效性高，路线新颖，处理简单，易于生产。
[0024]显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0025]以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。
具体实施方式
[0026]本专利技术所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
[0027]实施例1、本专利技术化合物合成方法
[0028][0029]步骤1、化合物3的合成
[0030]取一个500mL的干燥茄形瓶，在氮气保护下，将化合物1(15.00g,162.80mmol)以及化合物2(23.04g,162.80mmol,1.00当量)溶解在150.0mL四氢呋喃中，让反应在冰浴0℃条件下进行1小时，当反应结束后，用减压蒸馏方法将反应体系溶剂除去，然后将150.0mL甲醇和盐酸(29.68g,814.00mmol,5.0当量)添加至反应瓶中，使反应混合物在60℃下搅拌反应30分钟直到反应结束，同样方式用减压蒸馏方法将反应体系溶剂除去；然后再向反应瓶中加入150.0mL四氢呋喃和15.0mL水，接下来通过加入碳酸氢钠使得反应体系的pH值在6.0至7.0之间，最后将9
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芴甲基
‑
N
‑
琥珀酰亚胺基碳酸酯(82.37g,244.20mmol,1.5当量)和碳酸氢钠(27.35g,325.60mmol,2.0当量)加入反应体系中，保持20℃继续反应30分钟直至反应结束，减压蒸馏除去溶剂后再通过硅胶色谱柱分离(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝6:1)得到化合物3(37.43g,96.11mmol,59.04％产率)，LCMS(ESI)[M+Na]:421.3。
[0031]步骤2、化合物4的合成
[0032]取一个1.0L的干燥茄形瓶，将化合物3(37.41g,96.11mmol)取入瓶中，常温下，将370.0mL乙腈和37.0mL水加入至反应瓶中并使用磁力搅拌使化合物3溶解至清澈，常温下将二水合锇酸钾(209.78mg,576本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种6，7
‑
二取代
‑3‑
氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生物的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：步骤1：化合物1与化合物2在溶剂中反应后，再加入9
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芴甲基
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N
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琥珀酰亚胺基碳酸酯，在碳酸氢钠作用下反应得到化合物3；步骤2：化合物3与二水合锇酸钾、N
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甲基吗啉氧化物在10～40℃下搅拌反应0.5～2小时后，生成化合物4；步骤3：化合物4与高碘酸钠在10～30℃下搅拌反应0.5～2小时，反应得到化合物5；步骤4：化合物5与三乙基硅氢、化合物6、三氟乙酸，在10～40℃下搅拌反应1～4小时后，反应得到化合物7。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1中化合物1的摩尔当量为1，化合物2的摩尔当量为0.8～1.0当量；所述9
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芴甲基
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N
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琥珀酰亚胺基碳酸酯的摩尔当量为1.2～1.5当量；所述碳酸氢钠的摩尔当量为1.5～2.5当量。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述步骤1分为三个阶段，第一阶段是化合物1和化合物2在四氢呋喃或者乙腈或者乙酸乙酯中进行，反应在冰浴0℃条件下进行0.5～2小时；所述第二阶段是向第一阶段反应后的体系中加入甲醇和盐酸，然后在60℃反应15～30...

【专利技术属性】
技术研发人员：李进，沈建波，蔡学东，张维，夏帅，刘川，窦登峰，
申请(专利权)人：成都先导药物开发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：