一种二苯并环基-环胺基醚衍生物或盐及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，提出了一种二苯并环基

【技术实现步骤摘要】
一种二苯并环基
‑
环胺基醚衍生物或盐及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种二苯并环基
‑
环胺基醚衍生物或盐及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]毒蕈碱样乙酰胆碱受体(M受体)广泛分布于平滑肌、心肌、中枢及周围神经组织和各种腺体，是一系列副交感神经末梢相关疾病的开发靶点，分为M1
‑
M5五种亚型，调控的疾病主要包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、膀胱过度活动症(OAB)、伴有慢性阻塞性肺疾病的支气管痉挛、内脏痉挛、肠易激综合症、帕金森病、抑郁或焦虑、精神分裂症及相关精神疾病等，其中M3受体是呼吸系统疾病的重要药物开发靶点，上市的代表性药物有异丙托溴铵、噻托溴铵等。组胺受体分为H1
‑
H4四种亚型，这四种受体在表达、信号传导及生理功能方面各不相同，H1受体是最早发现的也是成药数目最多的受体，其主要分布于血管壁的内层平滑肌及体循环血管的内皮，调节血管舒张和支气管收缩，是治疗过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹、血管性水肿、恶心、呕吐、头晕、失眠等疾病的重要药物靶点，代表性的第一代H1受体拮抗剂如苯海拉明、异丙嗪及第二代药物氯雷他定、西替利嗪等。根据毒蕈碱受体与组胺受体的组织分布及疾病调节机制，开发拮抗毒蕈碱受体或组胺受体的药物具有重要的临床意义。
[0003]二芳基甲基有机胺化合物常见于各种药物分子中，根据结构的不同，这类化合物能被用于多种治疗用途，包括抗精神性疾病、抗过敏、镇痛、支气管疾病等多种与乙酰胆碱受体、组胺受体、阿片受体或多巴胺受体的激动或拮抗相关的疾病。例如，具有抗组胺作用的二芳甲基胺基醚，如氯马斯汀，能够用于抗过敏性皮肤病或支气管哮喘；用于OAB治疗的托特罗定，是具有二芳基丙胺结构的高选择性毒蕈碱受体拮抗剂。
[0004]将二芳基甲基的两个芳环连接起来形成三环结构时，分子基团的自由度下降，增加了整体分子的刚性，有可能产生新的理化性质和生物活性。在这方面有许多成功的药物开发实例，例如，苯扎托品和地普托品。苯扎托品具有中枢抗胆碱、抗组胺和局麻作用，被用于帕金森病的治疗。当苯扎托品分子中二苯基被连接成二苯并环庚基的三环结构时，所得到的化合物地普托品也具有抗组胺和抗胆碱作用，但被用于过敏性哮喘和鼻炎。Stanley O.Winthrop等人发现一系列二苯并环庚基叔胺衍生物都表现出明显的抗胆碱能和抗组胺活性(J.Org.Chem.1962,230
‑
240)，构效关系表明二苯并环庚基和叔胺间的距离对活性影响很大，其中以三个碳的距离为最好。临床上常用的三环类抗抑郁药阿米替林具有较强的镇静催眠作用和抗胆碱作用。US3396186曾报道了一种二苯并环庚烷氧基降莨菪碱，也具有抗胆碱能和抗组胺活性，能够被用作抗痉挛和局部麻醉药。US3652550报道的二苯并氮杂卓类氨基醚可以通过降低胃酸治疗胃功能性刺激和胃溃疡。带有硫杂原子的4
‑
OH
‑
Homothiaxanthenes通过碳链将芳环与有机胺相连(GB1001823)，得到的化合物具有阿托品样的抗痉挛作用，也能够用于胃肠、泌尿或胆管功能紊乱的治疗。US3509160报道的一系列三环类结构的类似物，9,10
‑
二氢
‑
9,10
‑
桥亚乙基蒽型胺基醚，为去甲肾上腺素重摄取抑制
剂，具有广谱抗抑郁作用。
[0005]哌啶或吡咯烷等环胺基团也是活性药物分子中常见的药效团。M.A.Davis等人曾将N
‑
甲基哌啶和N
‑
甲基吡咯烷与二苯并环庚基以酯基连接(Journal of medicinal chemistry,1963,vol.6,p.513
‑
516)，制得的5
‑
羟基
‑
10,11
‑
二氢
‑
5H二苯并[a,d][7]环
‑5‑
羧酸酯具有抗痉挛作用。然而，将二苯并环基与环胺通过醚键连接的化合物分子却比较少见，对其生物活性的研究也不够充分。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的之一在于提出一种通过醚键连接二苯并环基和环胺基的新型衍生物，此类化合物具有较强的M3和H1受体拮抗作用，可用于制备与M3受体或H1受体介导相关的病症，如过敏、哮喘、COPD、OAB、帕金森病、抑郁或焦虑、精神分裂症及相关精神疾病等疾病的药物组合物中。在有些实施例中，本专利技术将二苯并环庚烷基及其类似物与2
‑
(N
‑
甲基)
‑
哌啶基或2
‑
(N
‑
甲基)
‑
吡咯烷基等环胺基团通过醚键相连，得到一类结构新颖的二苯并环基
‑
环胺基醚衍生物，表现出了优异的M3受体或H1受体拮抗活性。
[0007]本专利技术提出了一种结构新颖的二苯并环基
‑
环胺基醚衍生物或其盐。生物活性测试表明，这一类化合物具有较好的M3受体和H1受体拮抗活性。相关研究及细胞活性测试表明，此类化合物能够作为药物活性成分，被用于由M3受体或H1受体介导或调节的病症的治疗。
[0008]本专利技术提出的二苯并环基
‑
环胺基醚衍生物，其结构通式如下I或II所示：
[0009]其中：
[0010]X
‑
为药学上适用的阴离子；
[0011]Y为
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
、或
‑
CH2CH2CH2CH2‑
；
[0012]Z为化学键、
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2S
‑
、
‑
CH2‑
O
‑
、
‑
CO
‑
NH
‑
、
‑
NH
‑
CO
‑
或
‑
CH2CH2CH2‑
；
[0013]R和R1各自独立地为
‑
H、取代或未取代的
‑
C1‑3烷基、
‑
C1‑3烯基、
‑
C1‑3炔基；
[0014]R2和R3各自独立地为
‑
OH、
‑
CF3、
‑
CN、
‑
NO2、卤素、
‑
C1‑3烷基、
‑
O
‑
C1‑3烷氧基；
[0015]n为1、2或3；
[0016]a和b各自独立地为0至4之间的整数。
[0017]在有些实施例中，X
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二苯并环基
‑
环胺基醚衍生物或盐，其特征在于，如通式I或II所示：其中，X
‑
包括药学上适用的阴离子；Y包括
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2‑
中的一种；Z包括化学键、
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2S
‑
、
‑
CH2‑
O
‑
、
‑
CO
‑
NH
‑
中的一种；R和R1各自独立地包括
‑
H、取代或未取代的
‑
C1‑3烷基、
‑
C1‑3烯基、
‑
C1‑3炔基中的一种；R2和R3各自独立地包括
‑
OH、
‑
CF3、
‑
CN、
‑
NO2、卤素、
‑
C1‑3烷基、
‑
O
‑
C1‑3烷氧基中的一种；n包括1、2或3；a和b各自独立地包括0至4之间的整数。2.根据权利要求1所述的一种二苯并环基
‑
环胺基醚衍生物或盐，其特征在于，X
‑
包括Cl
‑
、Br
‑
、I
‑
、醋酸阴离子、琥珀酸阴离子、富马酸阴离子、硫酸阴离子、甲磺酸阴离子、酒石酸阴离子、柠檬酸阴离子、枸橼酸阴离子中的一种；和/或取代的
‑
C1‑3烷基指的是被1个或多个取代基任选取代的
‑
C1‑3烷基，其中，每个取代基各自独立地包括
‑
CF3、
‑
OH、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、苯基、苯氧基中的一种；和/或
‑
C1‑3烷基包括甲基或乙基，
‑
O
‑
C1‑3烷氧基包括甲氧基或乙氧基。3.根据权利要求2所述的一种二苯并环基
‑
环胺基醚衍生物或盐，其特征在于，X
‑
包括Cl
‑
、Br
‑
、I
‑
、醋酸阴离子、酒石酸阴离子、柠檬酸阴离子、马来酸阴离子、枸橼酸阴离子...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁鑫淼，赵耀鹏，王纪霞，乔健，侯滔，宋聪，
申请(专利权)人：赣江中药创新中心，
类型：发明
国别省市：