一种具有Tau蛋白抑制活性的化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，提供了一种具有Tau蛋白抑制活性的化合物及其制备方法。所述化合物具有式Ⅰ结构其中，R选自下述结构：R1代表代表或Y代表碳或氮；R2代表甲基、乙基、甲氧基、苯氧基或亚甲二氧基中的一个或多个，n＝1～3。本发明专利技术提供的化合物具有较高的Tau蛋白抑制活性，可用于制备治疗和/或预防衰老和神经退行性疾病的药物，对研究开发此类药物具有重要的意义。对研究开发此类药物具有重要的意义。对研究开发此类药物具有重要的意义。

【技术实现步骤摘要】
一种具有Tau蛋白抑制活性的化合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种具有Tau蛋白抑制活性的化合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]Tau蛋白是微管相关蛋白，广泛存在于中枢和外周神经系统中。中枢神经系统中的Tau蛋白主要参与微管的装配并维持微管的稳定。经研究发现，很多衰老和神经退行性疾病(例如，阿兹海默、帕金森等)与Tau蛋白的异常有关，例如，Tau蛋白的异常堆积和增加会加强记忆力损伤作用。有相关研究表明，通过减少Tau蛋白的积聚和沉淀，可以达到神经保护的目的。因此，Tau蛋白被认为是研究开发可用于治疗衰老和神经退行性疾病的药物的重要靶点。
[0003]但是Tau蛋白是一种内源性无序结构非酶类蛋白，其表面缺少活性结合口袋，给相关抑制剂的研究带来了困难。因此，研究开发一类具有Tau蛋白抑制活性的化合物，对于治疗、缓解或预防衰老和神经退行性疾病具有重要的意义。

技术实现思路

[0004]本专利技术实施例为了寻找新型的具有较高的Tau蛋白抑制活性的化合物，经过广泛深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖、具有较高的Tau蛋白抑制活性的化合物，通过抑制Tau蛋白活性，可以有效治疗、缓解和/或预防衰老和神经退行性疾病，对研究衰老和神经退行性疾病的药物的开发有重要意义。
[0005]本专利技术实施例的第一方面，提供了一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
[0006][0007]其中，R选自下述结构：
[0008][0009]R1代表/>[0010]Y代表碳或氮；
[0011]R2代表甲基、乙基、甲氧基、苯氧基或亚甲二氧基中的一个或多个，n＝1～3。
[0012]本专利技术提供的化合物结构新颖、具有较高的Tau蛋白抑制活性，通过抑制Tau蛋白活性，可以有效治疗、缓解和/或预防衰老和神经退行性疾病，对研究衰老和神经退行性疾病的药物的开发有重要意义。
[0013]本专利技术实施例的第二方面，提供了一种如第一方面所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，当R为时，所述化合物为
[0014]所述化合物的制备方法包括如下步骤：
[0015][0016]S1、化合物Ⅲ的合成：
[0017]具有式Ⅱ结构的化合物Ⅱ与哌嗪于第一碱存在的第一溶剂中进行反应，得到具有式Ⅲ结构的化合物Ⅲ；
[0018]S2、化合物
Ⅰ‑
a的合成：
[0019]具有式Ⅲ结构的化合物Ⅲ与具有式Ⅳ结构的化合物Ⅳ或者具有式
Ⅴ
结构的化合物
Ⅴ
于碳二亚胺类缩合剂和1
‑
羟基苯并三唑存在的第二溶剂中进行反应，得到具有式
Ⅰ‑
a
的化合物
Ⅰ‑
a。
[0020]本专利技术第三方面，提供了一种如第一方面所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，当R为时，所述化合物为
[0021]所述化合物的制备方法包括如下步骤：
[0022][0023]化合物
Ⅰ‑
b的合成：
[0024]具有式
Ⅵ
结构的化合物
Ⅵ
与具有式
Ⅶ
结构的化合物
Ⅶ
于第二碱和第一催化剂存在的第三溶剂中进行反应，得到具有式
Ⅰ‑
b的化合物
Ⅰ‑
b。
[0025]本专利技术第四方面，提供了一种如第一方面所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，当R为时，所述化合物为
[0026]所述化合物的制备方法包括如下步骤：
[0027][0028]化合物
Ⅰ‑
c的合成：
[0029]具有式
Ⅷ
结构的化合物
Ⅷ
与具有式
Ⅶ
的化合物
Ⅶ
于第三碱和第二催化剂存在的第四溶剂中进行反应，得到具有式
Ⅰ‑
c的化合物
Ⅰ‑
c。
[0030]本专利技术提供的上述方法，整个制备过程操作简单，易于控制，对生产设备要求不高，适用于工业化大规模生产。
[0031]本专利技术第五方面，提供了一种具有Tau蛋白抑制活性的药物组合物，包含如第一方面所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，并包含药用载体。
[0032]本专利技术实施例中，具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐是作为药物组合物中的活性成分。
[0033]本专利技术第六方面，提供了一种第一方面所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗衰老和神经退行性疾病的药物中的应用。
[0034]就本专利技术提供的化合物和药物组合物在制备治疗衰老和神经退行性疾病的药物中的应用而言，是采用对需要治疗衰老和神经退行性疾病的患者施用治疗有效量的本专利技术提供的化合物或药物组合物的方式来实现治疗效果。本专利技术提供的化合物或药物组合物可以作为治疗衰老和神经退行性疾病的治疗手段单独使用，也可以与手术、放疗、化疗等其它治疗衰老和神经退行性疾病的常规治疗手段配合使用。
[0035]本专利技术提供的化合物或药物组合物用于治疗衰老和神经退行性疾病的治疗有效量，取决于许多因素。可能会根据需要治疗的衰老和神经退行性疾病的具体种类而改变，这可以由本领域技术人员不经过度尝试即可确定。实际治疗中还需要考虑患者年龄和体重、病症严重程度、具体施药方式等因素，最终取决于在场医师或临床医生的决定。
附图说明
[0036]图1为本专利技术实施例1制得的具有式Ⅲ结构的化合物Ⅲ的核磁共振氢谱谱图。
[0037]图2为本专利技术实施例1制得的具有式Ⅲ结构的化合物Ⅲ的核磁共振碳谱谱图。
[0038]图3为本专利技术实施例1制得的化合物1的核磁共振氢谱谱图。
[0039]图4为本专利技术实施例1制得的化合物1的核磁共振碳谱谱图。
[0040]图5为本专利技术实施例1制得的化合物1的高分辨质谱谱图。
[0041]图6为本专利技术实施例2制得的化合物2的核磁共振氢谱谱图。
[0042]图7为本专利技术实施例2制得的化合物2的核磁共振碳谱谱图。
[0043]图8为本专利技术实施例2制得的化合物2的高分辨质谱谱图。
[0044]图9为本专利技术实施例3制得的化合物3的核磁共振氢谱谱图。
[0045]图10为本专利技术实施例3制得的化合物3的核磁共振碳谱谱图。
[0046]图11为本专利技术实施例3制得的化合物3的高分辨质谱谱图。
[0047]图12为本专利技术实施例4制得的化合物4的核磁共振氢谱谱图。
[0048]图13为本专利技术实施例4制得的化合物4的核磁共振碳谱谱图。
[0049]图14为本专利技术实施例4制得的化合物4的高分辨质谱谱图。
[0050]图15为本专利技术实施例5制得的化合物5的核磁共振氢谱谱图。
[0051]图16为本专利技术实施例5制得的化合物5的核磁共振碳谱谱本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R选自下述结构：R1代表Y代表碳或氮；R2代表甲基、乙基、甲氧基、苯氧基或亚甲二氧基中的一个或多个，n＝1～3。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述具有式Ⅰ结构的化合物可选自如下化合物：
3.一种如权利要求1
‑
2任一项所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，
当R为时，所述化合物为所述化合物的制备方法包括如下步骤：R3代表氟或甲氧基；S1、化合物Ⅲ的合成：具有式Ⅱ结构的化合物Ⅱ与哌嗪于第一碱存在的第一溶剂中进行反应，得到具有式Ⅲ结构的化合物Ⅲ；S2、化合物
Ⅰ‑
a的合成：具有式Ⅲ结构的化合物Ⅲ与具有式Ⅳ结构的化合物Ⅳ或者具有式
Ⅴ
结构的化合物
Ⅴ
于碳二亚胺类缩合剂和1
‑
羟基苯并三唑存在的第二溶剂中进行反应，得到具有式
Ⅰ‑
a的化合物
Ⅰ‑
a。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述第一碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾、三乙胺、吡啶、哌啶中的至少一种；所述第一溶剂为乙腈、丙酮、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的至少一种；在步骤S2中，所述第二溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿或二甲基亚砜中的至少一种。5.一种如权利要求1
‑
2任一项所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，

【专利技术属性】
技术研发人员：徐志斌，
申请(专利权)人：北京理工大学，
类型：发明
国别省市：