新结晶形式制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗病毒感染的(S)

【技术实现步骤摘要】
新结晶形式
[0001]本申请是申请号为201880028988.9、申请日为2018年4月27日、名称为“新结晶形式”的专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求于2017年5月1日提交的美国临时申请号62/492,364的优先权，出于所有目的而将其全部内容并入本文。


[0004]本专利技术涉及(S)
‑2‑
(((S)
‑
(((2R,3S,4R,5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸
‑2‑
乙基丁基酯的新结晶形式，其药物制剂以及其在治疗病毒感染中的治疗用途。
[0005]专利技术背景
[0006]由于缺乏用于预防或控制某些沙粒病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科、黄病毒科和副粘病毒科感染的疫苗或暴露后治疗方式，这些病毒的预防和治疗方法存在挑战。在某些情况下，患者仅会接受支持性和资源密集性治疗，例如电解质和液体平衡、氧气、血压维持或继发感染的治疗。因此，需要具有广泛抗病毒活性的抗病毒治疗。
[0007]化合物(S)
‑2‑
(((S)
‑
(((2R,3S,4R,5R)
‑5‑
(4
>‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸
‑2‑
乙基丁基酯，在本文中称为化合物1或式I，已知其表现出针对沙粒病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科和副粘病毒科病毒的抗病毒特性，如Warren,T.等，Nature(2016)531:381
‑
385中所述，以及针对黄病毒科病毒的抗病毒活性，如于2016年4月20日提交的共同待决美国临时专利申请号62/325,419中所述。
[0008](S)
‑2‑
(((S)
‑
(((2R,3S,4R,5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸
‑2‑
乙基丁基酯或((S)
‑
(((2R,3S,4R,5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)
‑
L
‑
丙氨酸2
‑
乙基丁基酯，(式I)，具有以下结构：
[0009][0010]期望具有适合于治疗用途和制造过程的化合物的物理上稳定的形式。
[0011]专利技术简述
[0012]在一些实施方式中，本专利技术涉及式I的新形式。
[0013]在一些实施方式中，本专利技术涉及(S)
‑2‑
(((S)
‑
(((2R,3S,4R,5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸
‑2‑
乙基丁基酯的结晶形式。
[0014]在一些实施方式中，本专利技术涉及(S)
‑2‑
(((S)
‑
(((2R,3S,4R,5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸
‑2‑
乙基丁基酯形式I(式I形式I)。
[0015]在一些实施方式中，本专利技术涉及(S)
‑2‑
(((S)
‑
(((2R,3S,4R,5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸
‑2‑
乙基丁基酯形式II(式I形式II)。
[0016]在一些实施方式中，本专利技术涉及(S)
‑2‑
(((S)
‑
(((2R,3S,4R,5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸
‑2‑
乙基丁基酯形式III(式I形式III)。
[0017]在一些实施方式中，本专利技术涉及(S)
‑2‑
(((S)
‑
(((2R,3S,4R,5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸
‑2‑
乙基丁基酯形式IV(式I形式IV)。
[0018]在一些实施方式中，本专利技术涉及(S)
‑2‑
(((S)
‑
(((2R,3S,4R,5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.选自以下的化合物：(S)
‑2‑
(((S)
‑
(((2R,3S,4R,5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸
‑2‑
乙基丁基酯形式I；(S)
‑2‑
(((S)
‑
(((2R,3S,4R,5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸
‑2‑
乙基丁基酯形式II；(S)
‑2‑
(((S)
‑
(((2R,3S,4R,5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸
‑2‑
乙基丁基酯形式III；(S)
‑2‑
(((S)
‑
(((2R,3S,4R,5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸
‑2‑
乙基丁基酯形式IV；(S)
‑2‑
(((S)
‑
(((2R,3S,4R,5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸
‑2‑
乙基丁基酯混合物I；(S)
‑2‑
(((S)
‑
(((2R,3S,4R,5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸
‑2‑
乙基丁基酯混合物II；(S)
‑2‑
(((S)
‑
(((2R,3S,4R,5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸
‑2‑
乙基丁基酯混合物III；和(S)
‑2‑
(((S)
‑
(((2R,3S,4R,5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸
‑2‑
乙基丁基酯马来酸盐形式I。2.(S)
‑2‑
(((S)
‑
(((2R,3S,4R,5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸
‑2‑
乙基丁基酯的结晶形式，其中所述结晶形式为形式I。3.权利要求2所述的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约5.3
°
，20.6
°
和22.7
°2‑
θ
±
0.2
°2‑
θ处具有峰。4.权利要求3所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约17.1
°
和20.0
°2‑
θ
±
0.2
°2‑
θ处具有另外的峰。5.权利要求3至4中任一项所述的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图1中所示。6.权利要求3至5中任一项所述的结晶形式，其特征在于差示扫描量热(DSC)图谱基本上如图2中所示。7.权利要求3至6中任一项所述的结晶形式，其特征在于热重量分析(TGA)图谱基本上如图3中所示。8.权利要求3至7中任一项所述的结晶形式，其特征在于动态气相吸附(DVS)图谱基本上如图4中所示。
9.(S)
‑2‑
(((S)
‑
(((2R,3S,4R,5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸
‑2‑
乙基丁基酯的结晶形式，其中所述结晶形式为形式II。10.权利要求9所述的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约22.3
°
，16.9
°
和16.2
°2‑
θ
±
0.2
°2‑
θ处具有峰。11.权利要求10所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约13.8
°
和12.7
°2‑
θ
±
0.2
°2‑
θ处具有另外的峰。12.权利要求10所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约22.5
°
，10.6
°
和14.5
°2‑
θ
±
0.2
°2‑
θ处具有另外的峰。13.权利要求10所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约22.3
°
，16.9
°
，16.2
°
，13.8
°
，12.7
°
，22.5
°
，10.6
°
和14.5
°2‑
θ
±
0.2
°2‑
θ处具有峰。14.权利要求9所述的结晶形式，其特征在于如通过单晶X射线晶体学测定的以下尺寸的晶胞：的晶胞：α＝90
°
；β＝100.105(7)
°
；和γ＝90
°
。15.权利要求9所述的结晶形式，其特征在于138℃处的差示扫描量热(DSC)热谱图峰。16.权利要求9所述的结晶形式，其特征在于以下一项或多项：在约22.3
°
，16.9
°
，16.2
°
，13.8
°
，12.7
°
，22.5
°
，10.6
°
和14.5
°2‑
θ
±
0.2
°2‑
θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；138℃处的差示扫描量热(DSC)热谱图峰；以及如通过单晶X射线晶体学测定的以下尺寸的晶胞：如通过单晶X射线晶体学测定的以下尺寸的晶胞：α＝90
°
；β＝100.105(7)
°
；和γ＝90
°
。17.权利要求10至16中任一项所述的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图5中所示。18.权利要求10至14中任一项所述的结晶形式，其特征在于差示扫描量热(DSC)图谱基本上如图6中所示。19.权利要求10至18中任一项所述的结晶形式，其特征在于热重量分析(TGA)图谱基本上如图7中所示。20.权利要求10至19中任一项所述的结晶形式，其特征在于动态气相吸附(DVS)图谱基本上如图8中所示。21.(S)
‑2‑
(((S)
‑
(((2R,3S,4R,5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸
‑2‑
乙基丁基酯的结晶形式，其中所述结晶形式为形式III。22.(S)
‑2‑
(((S)
‑
(((2R,3S,4R,5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸
‑2‑
乙基丁基酯的结晶形式，其中所述结晶形式为形式IV。23.权利要求22所述的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约22.6
°
，19.9...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：