【技术实现步骤摘要】
提供了适用于治疗病毒感染的药物组合物，所述病毒感染例如沙粒病毒科(arenaviridae)病毒感染、冠状病毒科(coronaviridae)病毒感染、丝状病毒科(filoviridae)病毒感染、黄病毒科(flaviviridae)病毒感染或副粘病毒科(paramyxoviridae)病毒感染。特别是，包含化合物1或其药学上可接受的盐，环糊精和任选的ph调节剂的制剂。
技术介绍
1、预防或治疗某些沙粒病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科、黄病毒科和副粘病毒科病毒感染具有挑战，因为缺乏用于预防或管理由来自这些科的病毒引起的感染的疫苗和暴露后治疗模式。在一些情况下，患者仅接受支持疗法，例如电解质和体液平衡、氧气、血压维持或对继发感染的治疗。
2、已知化合物(s)-2-乙基丁基2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(在本文中称为化合物1)展现出对抗沙粒病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科和副粘病毒科病毒的抗病毒特性(如warren,t.et al.,nature(2016)531:381-385中所记载的)以及对抗黄病毒科病毒的抗病毒活性(如共同未决的国际公布no.wo 2017/184668中所记载的)。需要对某些患者肠胃外施用化合物1，但是，化合物1在水性介质中相对不溶且化学上不稳定，因此需要开发一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物展现出改善的溶解性、改善的肠
3、某些增溶剂可用于改善化合物的溶解性以形成能够肠胃外施用的组合物，但是这种增溶剂可能具有某些不良作用(stella,et.al.toxicologic pathology(2008),vol 36,number 1,pages 30-42)。例如，包含聚山梨酯80的制剂可能具有潜在的血液动力学作用、管材(tubing)的限制、来自管子的可提取物和可浸出物、对塞子的限制、稀释后沉淀的可能性、或儿科使用的适应性问题。作为另一个实例，已知β-环糊精衍生物对肾脏具有某些生理作用，因此也需要限制药物制剂中这类增溶剂的量。本专利技术提供了包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其显示出改善的溶解性和/或改善的肠胃外施用可用性并限制了β-环糊精衍生物的量。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种组合物，其包含(s)-2-乙基丁基2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物1)或其药学上可接受的盐，环糊精和任选的ph调节剂。
2、本专利技术提供了一种组合物，其包含
3、
4、或其药学上可接受的盐，环糊精以及任选的ph调节剂。
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1.一种组合物，其包含
2.权利要求1所述的组合物，其中所述环糊精为β-环糊精。
3.权利要求2所述的组合物，其中所述β-环糊精为磺丁基烷基醚-β-环糊精，β环糊精-磺丁基醚钠或羟丙基-β-环糊精。
4.权利要求2所述的组合物，其中所述β-环糊精为β环糊精-磺丁基醚钠。
5.权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中将所述组合物被冻干以形成冻干组合物。
6.权利要求5所述的组合物，包含
7.权利要求5-6中任一项所述的组合物，其包含
8.权利要求5-7中任一项所述的组合物，其包含
9.权利要求5-8中任一项所述的组合物，其包含
10.权利要求5-9中任一项所述的组合物，其包含
11.权利要求5-10中任一项所述的组合物，其基本上由以下物质组成：
12.权利要求5-11中任一项所述的组合物，其在以下一种或多种处理之后，包含经由HPLC测定的少于约1％AN的杂质：
13.权利要求5至12中任一项所述的组合物，其在以下一种或多种处理之后，包含经由
14.可注射组合物，其包含化合物1
15.权利要求14所述的可注射组合物，其包含
16.权利要求14-15中任一项所述的可注射组合物，其包含
17.权利要求14-16中任一项所述的可注射组合物，其基本上由以下物质组成：
18.一种制备冻干组合物的方法，所述冻干组合物包含：
19.权利要求18所述的方法，其中所述第三混合物包含90mg至175mg的化合物1。
20.权利要求18和19所述的方法，其中所述第三混合物包含100mg的化合物1。
21.权利要求18和19所述的方法，其中所述第三混合物包含150mg的化合物1。
22.权利要求18-21中任一项所述的方法，其中所述环糊精在所述第四混合物中的存在量为5％至30％w/v。
23.权利要求18-22中任一项所述的方法，其中所述环糊精在所述第四混合物中的存在量为14％至21％w/v。
24.权利要求18-23中任一项所述的方法，其中所述环糊精在所述第四混合物中的存在量为约20％w/v。
25.权利要求18-24中任一项所述的方法，其中化合物1在所述第四混合物中的存在量为4至8mg/mL。
26.权利要求18-25中任一项所述的方法，其中化合物1在所述第四混合物中的存在量为6至7mg/mL。
27.权利要求18-26中任一项所述的方法，其中化合物1在所述第四混合物中的存在量为约6.7mg/mL。
28.权利要求18-27中任一项所述的方法，其中所述环糊精为β-环糊精。
29.权利要求28所述的方法，其中所述β-环糊精为磺丁基烷基醚-β-环糊精，β环糊精-磺丁基醚钠或羟丙基-β-环糊精。
30.权利要求28所述的方法，其中所述β-环糊精为β环糊精-磺基丁基醚钠。
31.权利要求18-30中任一项所述的方法，其中化合物1是晶体。
32.权利要求31所述的方法，其中化合物1的特征在于具有选自以下的至少三个峰的X射线粉末衍射(XRPD)图：22.3°、16.2°、22.5°、13.8°、12.7°、16.9°、10.6°、14.5°、24.3、24.0°、17.6°、23.4°、8.1°、11.0°、26.8°、28.9°、19.6°、27.8°、26.4°、28.7°、29.8°、33.0°、18.8°、18.3°、32.1°、25.3°、32.6°、8.6°、34.2°、35.9°、27.2°、28.1°、38.9°、34.6°、17.1°、35.2°、21.4°、30.6°、25.6°、18.5°、31.7°、36.5°、和37.1°±0.2°2-θ。
33.权利要求31-32中任一项所述的方法，其包括
34.一种治疗病毒感染的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的权利要求14-17中任一项所述的可注射组合物。
35.权利要求34所述的方法，其中所述病毒感染是由沙粒病毒科病毒、冠状病毒科病毒、丝状病毒科病毒、黄病毒科病毒或副粘病毒科病毒引起的。
36.权利要求35所述的方法，其中所述病毒感染是由拉沙热病毒、胡宁病毒、严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)、埃博拉病毒、马尔堡病毒、寨卡病毒或呼吸道合胞病毒引起的。
37.权利要求36所述的方法，其中所述病毒感...
【技术特征摘要】
1.一种组合物，其包含
2.权利要求1所述的组合物，其中所述环糊精为β-环糊精。
3.权利要求2所述的组合物，其中所述β-环糊精为磺丁基烷基醚-β-环糊精，β环糊精-磺丁基醚钠或羟丙基-β-环糊精。
4.权利要求2所述的组合物，其中所述β-环糊精为β环糊精-磺丁基醚钠。
5.权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中将所述组合物被冻干以形成冻干组合物。
6.权利要求5所述的组合物，包含
7.权利要求5-6中任一项所述的组合物，其包含
8.权利要求5-7中任一项所述的组合物，其包含
9.权利要求5-8中任一项所述的组合物，其包含
10.权利要求5-9中任一项所述的组合物，其包含
11.权利要求5-10中任一项所述的组合物，其基本上由以下物质组成：
12.权利要求5-11中任一项所述的组合物，其在以下一种或多种处理之后，包含经由hplc测定的少于约1％an的杂质：
13.权利要求5至12中任一项所述的组合物，其在以下一种或多种处理之后，包含经由hplc测定的少于约0.5％an的杂质：
14.可注射组合物，其包含化合物1
15.权利要求14所述的可注射组合物，其包含
16.权利要求14-15中任一项所述的可注射组合物，其包含
17.权利要求14-16中任一项所述的可注射组合物，其基本上由以下物质组成：
18.一种制备冻干组合物的方法，所述冻干组合物包含：
19.权利要求18所述的方法，其中所述第三混合物包含90mg至175mg的化合物1。
20.权利要求18和19所述的方法，其中所述第三混合物包含100mg的化合物1。
21.权利要求18和19所述的方法，其中所述第三混合物包含150mg的化合物1。
22.权利要求18-21中任一项所述的方法，其中所述环糊精在所述第四混合物中的存在量为5％至30％w/v。
23.权利要求18-22中任一项所述的方法，其中所述环糊精在所述第四混合物中的存在量为14％至21％w/v。
24.权利要求18-23中任一项所述的方法，其中所述环糊精在所述第四混合物中的存在量为约20％w/v。
25.权利要求18-24中任一项所述的方法，其中化合物1在所述...
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