合成富马酸丙酚替诺福韦的高光学纯度中间体及制备方法技术

本发明专利技术公开了合成富马酸丙酚替诺福韦的高光学纯度中间体及制备方法，属于药物合成技术领域。本发明专利技术中间体的结构如式Ⅱ所示，其制备方法包括反应步骤和构型转化步骤；反应步骤保证快速反应完全；构型转化步骤保证立体异构体的高转化率，得到光学纯度大于80％的式Ⅱ化合物，进而有利于提高终产品富马酸丙酚替诺福韦的光学纯度。本发明专利技术方法反应时间较现有技术工艺大大缩短，节约人力及生产成本，更利于工业化生产。业化生产。业化生产。业化生产。

【技术实现步骤摘要】
合成富马酸丙酚替诺福韦的高光学纯度中间体及制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及合成富马酸丙酚替诺福韦的高光学纯度中间体及制备方法。

技术介绍

[0002]乙肝是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)引起的以肝脏病变为主，并可引起多器官损坏，危害人类健康甚至生命的流行性传染病。据世界卫生组织(WHO)统计，全球慢性感染乙型肝炎者约有2.4亿人(乙肝表面抗原阳性持续至少6个月)。每年有超过78万人死于乙型肝炎并发症，包括肝硬化和肝癌。我国约有1亿的人群为乙肝病毒携带者，约占我国总人口数的8％～10％，慢性乙肝患者(肝脏已出现炎性病变)约2000万人。目前，乙肝已成为我国社会负担最大的疾病之一。
[0003]富马酸丙酚替诺福韦是美国吉利德科学公司研发的一种乙肝药物，商品名Vemlidy，是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂，临床试验已证明其在TDF 1/10剂量时，便具有相当的抗病毒疗效，同时具有更好的安全性，可改善肾功能和骨骼安全参数。富马酸丙酚替诺福韦已经在多个上市。
[0004]式Ⅱ化合物是合成富马酸丙酚替诺福韦的重要中间体，式Ⅱ化合物的光学纯度高低决定了终产品富马酸丙酚替诺福韦的光学纯度。专利CN201280048965.7公开了两种由式I化合物合成式Ⅱ化合物的方法。
[0005][0006]第一种方法如其实施例1步骤b所述，为式I化合物与亚硫酰氯在乙腈中反应，采用此种方法所得式Ⅱ化合物光学纯度较低，约为50％。第二种方法如其实施例3所述，采用此种方法虽然能够得到光学纯度大于90％产品，但需要在70℃下搅动48到96小时，不利于工业化生产效率和成本节约。
[0007]因此，提供一种高光学纯度式Ⅱ化合物的制备方法，能够有效缩短反应时间、节约能源和成本，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的之一在于，提供合成富马酸丙酚替诺福韦的高光学纯度中间体的制备方法，解决现有技术中反应时间长，效率低、生产成本高的问题。
[0009]本专利技术的目的之二在于，提供采用上述制备方法制成的高光学纯度中间体式Ⅱ化合物。
[0010]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0011]本专利技术所述的合成富马酸丙酚替诺福韦的高光学纯度中间体的制备方法，所述中间体的结构如式Ⅱ所示，其制备方法包括以下步骤：
[0012]S1.反应步骤：以式Ⅰ化合物为原料，以乙腈为溶剂，SOX2条件下回流反应至化合物Ⅰ基本反应完全，体系经浓缩获得残余物；
[0013]S2.构型转化步骤：所得残余物使用打浆溶剂打浆获得光学纯度大于80％的式Ⅱ化合物；所述打浆溶剂包括甲苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、甲基叔丁基醚、氯苯中的至少一种，或上述溶剂与乙腈的混合物；
[0014][0015]其中，X为氯或溴。
[0016]本专利技术的S1中，经TLC或HPLC确认式Ⅰ化合物基本反应完全，即式Ⅰ化合物转化率大于95％。
[0017]本专利技术的一个实施例中，环境温度下向式Ⅰ化合物、乙腈的混合体系中加入二氯亚砜，升温至回流反应2h，经TLC确认式Ⅰ化合物基本反应完全。
[0018]本专利技术的S1中，优选地，体系经减压浓缩获得残余物。
[0019]本专利技术的部分实施方案中，S1中乙腈的用量为式Ⅰ化合物的2～20倍体积，优选5～10倍体积。
[0020]本专利技术的部分实施方案中，S1中SOX2的用量为式Ⅰ化合物1～10当量，优选2～5当量。
[0021]本专利技术的部分实施方案中，S2中在常温或加热条件下打浆。
[0022]本专利技术的部分实施方案中，S2中加热条件下打浆的温度为常温至打浆溶剂的回流温度。
[0023]本专利技术中所述的常温为10～30℃。
[0024]本专利技术的部分实施方案中，S2中甲苯的用量为式Ⅰ化合物的5～30倍体积，优选8～20倍体积。
[0025]本专利技术的部分实施方案中，S2中打浆时间为6
‑
24h。
[0026]本专利技术的部分实施方案中，S2中常温条件下打浆时间为8～24h。
[0027]本专利技术的部分实施方案中，S2中加热条件下打浆时间为6～15h。
[0028]本专利技术的一个实施例中，环境温度下打浆10小时获得光学纯度大于90％的式Ⅱ化合物。
[0029]本专利技术所述的制备方法制成的合成富马酸丙酚替诺福韦的高光学纯度中间体。
[0030]本专利技术方法制成的式Ⅱ化合物，其光学纯度大于80％，优选为大于90％。
[0031]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0032]本专利技术设计科学，构思巧妙，创造性地将式Ⅱ化合物的反应步骤和构型转化步骤分开，反应步骤选择乙腈作为溶剂，保证快速反应完全；构型转化步骤选择甲苯等作为打浆
溶剂，保证立体异构体的高转化率，得到光学纯度在80％以上的式Ⅱ化合物，进而有利于提高终产品富马酸丙酚替诺福韦的光学纯度。
[0033]本专利技术方法反应时间较现有技术工艺大大缩短，节约人力及生产成本，更利于工业化生产。
附图说明
[0034]附图1为实施例1制得的式Ⅱ化合物HPLC图；
[0035]附图2为对比例制得的式Ⅱ化合物HPLC图。
具体实施方式
[0036]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0037]实施例1
[0038]本实施例公开了本专利技术的式Ⅱ化合物的制备方法，具体为：
[0039]环境温度下向10g式Ⅰ化合物、50mL乙腈的混合体系中加入11.5g二氯亚砜，升温至回流反应3h，经TLC确认式Ⅰ化合物基本反应完成，通过减压浓缩获得残余物，在残余物中加入甲苯100mL，环境温度下打浆10小时获得93％非对映异构体纯度的式Ⅱ化合物。
[0040]本实施例制得的式Ⅱ化合物HPLC色谱图如附图1所示，式Ⅱ化合物目标构型的保留时间为5.35min、异构体保留时间为5.51min。
[0041]实施例2
[0042]本实施例公开了本专利技术的式Ⅱ化合物的制备方法，具体为：
[0043]环境温度下向5g式Ⅰ化合物、50mL乙腈的混合体系中加入11.5g二氯亚砜，升温至回流反应2h，经TLC确认式Ⅰ化合物基本反应完成，通过减压浓缩获得残余物，在残余物中加入正庚烷80mL，70℃打浆15小时获得89％非对映异构体纯度的式Ⅱ化合物。
[0044]实施例3
[0045]环境温度下向10g式Ⅰ化合物、50mL乙腈的混合体系中加入11.5g二氯亚砜，升温至回流反应3h，经TLC确认式Ⅰ化合物基本反应完成，通过减压浓缩获得残余物，在残余物中加入甲苯100mL，温度75℃条本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.合成富马酸丙酚替诺福韦的高光学纯度中间体的制备方法，其特征在于，所述中间体的结构如式Ⅱ所示，其制备方法包括以下步骤：S1.反应步骤：以式Ⅰ化合物为原料，以乙腈为溶剂，SOX2条件下回流反应至化合物Ⅰ基本反应完全，体系经浓缩获得残余物；S2.构型转化步骤：所得残余物使用打浆溶剂打浆，获得光学纯度大于80％的式Ⅱ化合物；所述打浆溶剂包括甲苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、甲基叔丁基醚、氯苯中的至少一种，或上述溶剂与乙腈的混合物；其中，X为氯或溴。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S1中，乙腈的用量为式Ⅰ化合物的2～20倍体积，优选5～10倍体积。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，S1中，SOX2的用量为式Ⅰ化合物1～10当量，优选2～5当量。4.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：查中云，潘钧铸，董勃良，曹志，吴超柱，赵栋，王晶翼，刘思川，
申请(专利权)人：四川科伦药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：