一种2-(3-环己基-5-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-基)乙酸的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
(3
‑
环己基
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢异恶唑
‑5‑
基)乙酸的合成方法


[0001]本专利技术涉及医药化工医药领域，具体地，专利技术涉及一种2
‑
(3
‑
环己基
‑5‑
甲基
ꢀ‑
4,5
‑
二氢异恶唑
‑5‑
基)乙酸的合成方法。

技术介绍

[0002]环吡酮胺，化学名为6
‑
环己基
‑1‑
羟基
‑4‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮2
‑
氨基乙醇，由联邦德国药厂研制成功，作用机制是通过改变真菌细胞膜的完整性，引起细胞内物质外流，并阻断蛋白质前体物质的摄取，导致真菌细胞死亡，对皮肤癣菌、酵母菌、霉菌等具有较强的抑菌和杀菌作用，渗透性强。在较高浓度还可以对各种放线菌、革兰阳性和革兰阴性菌及支原体、衣原体、毛滴虫、阴道滴虫和绿脓杆菌等也有一定抑制作用，其结构式如下：
[0003][0004]在原料药再评价与一致性再评价的大背景下，医药行业对原有的原料药进行了新一轮深入的研究，尤其是原料药及制剂中的相关杂质，而环吡酮胺EP中的杂质A即2
‑
(3
‑
环己基
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢异恶唑
‑5‑
基)乙酸式(Ⅰ)的合成未见文献报道，结构如下：
[0005][0006]为了推动对环吡酮胺更加深入的研究，本专利技术提供一种环吡酮胺EP中的杂质A即2
‑
(3
‑
环己基
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢异恶唑
‑5‑
基)乙酸式(Ⅰ)的合成方法，利用简单易得的3
‑
甲基
‑3‑
烯丁酸酯式(Ⅱ)与卤代环己烷甲醛肟式(Ⅲ)反应后，得到2
‑ꢀ
(3
‑
环己基
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢异恶唑
‑5‑
基)乙酸式(Ⅳ)，再经水解后得到2
‑
(3
‑
环己基
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢异恶唑
‑5‑
基)乙酸式(Ⅰ)。
[0007]本专利技术的具体合成路线概括如下：
[0008][0009]其中：
[0010]X为溴或氯
[0011]R为甲基，乙基，丙基或者苄基
[0012]为了实现该目的，具体包括以下步骤：
[0013]包括如下步骤(1)：
[0014]2‑
(3
‑
环己基
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢异恶唑
‑5‑
基)乙酸酯式(Ⅳ)的制备
[0015][0016]X为溴或氯；R为甲基，乙基，丙基或者苄基
[0017]将3
‑
甲基
‑3‑
烯丁酸酯式(Ⅱ)与卤代环己烷甲醛肟式(Ⅲ)溶于有机溶剂1中，加入到磷酸盐缓冲溶液中，在一定温度下反应完全后，经后处理，得到2
‑
(3
‑ꢀ
环己基
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢异恶唑
‑5‑
基)乙酸酯式(Ⅳ)。
[0018]包括如下步骤(2)：
[0019]2‑
(3
‑
环己基
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢异恶唑
‑5‑
基)乙酸式(Ⅰ)的制备
[0020][0021]将得到的2
‑
(3
‑
环己基
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢异恶唑
‑5‑
基)乙酸酯式(Ⅳ)溶解到有机溶剂2中，加入碱溶液，在一定的温度下反应完全后，经后处理，得到2
‑
(3
‑ꢀ
环己基
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢异恶唑
‑5‑
基)乙酸式(Ⅰ)。
[0022]在另一优选例中，所述有机溶剂1为丙酮、四氢呋喃、乙腈、DMF；3
‑
甲基
ꢀ‑3‑
烯丁酸酯式(Ⅱ)与卤代环己烷甲醛肟式(Ⅲ)用量的摩尔比为0.6：1.0～1：1.5；所述磷酸盐缓冲溶液的pH值为3～5；所述温度为0～60℃。
[0023]在另一优选例中，所述有机溶剂2为丙酮、四氢呋喃、乙腈，甲醇，乙醇， 2
‑
甲基四氢呋喃；所述碱溶液为氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂溶液；所述温度为0～60℃。
[0024]在另一优选例中，3
‑
甲基
‑3‑
烯丁酸酯式(Ⅱ)与卤代环己烷甲醛肟式(Ⅲ)用量的摩尔比为0.7：1.0～1：1.4；所述磷酸盐缓冲溶液的pH值为3.5～4.5；所述温度为0～30℃。
[0025]在另一优选例中，所述温度为10～20℃。
[0026]在另一优选例中，所述温度为0～10℃。
[0027]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0028]1)该方法的原料易得且价格低廉；
[0029]2)采用滴加方式，能够控制反应，副产物少；
[0030]3)由于产品副产物较少，所以仅需采用简单的后处理，但收率高且经济环保。
附图说明
[0031]图1是2
‑
(3
‑
环己基
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢异恶唑
‑5‑
基)乙酸的1HNMR；
[0032]图2是2
‑
(3
‑
环己基
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢异恶唑
‑5‑
基)乙酸的
13
C NMR；
[0033]图3是2
‑
(3
‑
环己基
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢异恶唑
‑5‑
基)乙酸的IR spectrum。
具体实施方案
[0034]通过下面的实施例可以对本专利技术进行进一步的描述，然而，本专利技术的专利技术并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本专利技术的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
‑
(3
‑
环己基
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢异恶唑
‑5‑
基)乙酸的合成方法，其特征在于以3
‑
甲基
‑3‑
烯丁酸酯式(Ⅱ)与卤代环己烷甲醛肟式(Ⅲ)为原料，经环合反应和水解反应制得2
‑
(3
‑
环己基
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢异恶唑
‑5‑
基)乙酸式(Ⅰ)；具体合成路线如下：其中：X为溴或氯R为甲基，乙基，丙基或者苄基。2.根据权利要求1所述的2
‑
(3
‑
环己基
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢异恶唑
‑5‑
基)乙酸的合成方法，其特征在于包括如下步骤(1)：2
‑
(3
‑
环己基
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢异恶唑
‑5‑
基)乙酸酯式(Ⅳ)的制备X为溴或氯；R为甲基，乙基，丙基或者苄基；将3
‑
甲基
‑3‑
烯丁酸酯式(Ⅱ)与卤代环己烷甲醛肟式(Ⅲ)溶于有机溶剂1中，加入到磷酸盐缓冲溶液中，在一定温度下反应完全后，经后处理，得到2
‑
(3
‑
环己基
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢异恶唑
‑5‑
基)乙酸酯式(Ⅳ)。3.根据权利要求1所述的2
‑
(3
‑
环己基
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢异恶唑
‑5‑
基)乙酸的合成方法，其特征在于包括如下步骤(2)：2
‑
(3
‑
环己基
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢异恶唑
‑5‑
基)乙酸式(Ⅰ)的制备将得到的2
‑
(3
‑
环己基
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢异恶唑
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：李鸣海，张之建，陆琴亚，陈敖，邹向阳，
申请(专利权)人：上药康丽常州药业有限公司，
类型：发明
国别省市：