用于制备对映异构地富集的异噁唑啉化合物-(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物的方法技术

本发明专利技术涉及使用基于奎宁的手性相转移催化剂制备富集对映异构体的抗寄生物异噁唑啉化合物的方法。本发明专利技术也涉及新的基于奎宁的相转移催化剂和(S)

Method for preparing crystalline toluene solvate of isoxazoline compound - (s) -afoxolaner with enantiomerically enriched concentration

【技术实现步骤摘要】
用于制备对映异构地富集的异噁唑啉化合物
‑
(S)
‑
afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物的方法
[0001]本专利技术是申请日为2017年4月5日的中国专利申请201780033192.8的分案申请，原申请的专利技术名称为“用于制备对映异构地富集的异噁唑啉化合物
‑
(S)
‑
afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物的方法”。


[0002]本专利技术提供了一种用于制备富集对映异构体的异噁唑啉化合物的立体选择性方法。还提供了通过本专利技术的方法制备的(S)
‑
afoxolaner的新结晶(crystalline)甲苯溶剂化物。本专利技术还提供了新的基于奎宁的手性相转移催化剂和制备所述新催化剂的方法。
[0003]相关申请的交叉引用
[0004]本申请要求2016年4月6日提交的美国临时申请号62/319,207的优先权权益，其通过引用并入本文。

技术介绍

[0005]动物(诸如哺乳动物和禽类)经常易受寄生物侵扰/感染。这些寄生物可以是外寄生物(ectoparasite)(诸如昆虫)和内寄生物(endoparasite)(诸如丝虫和其它蠕虫)。驯化的动物(诸如猫和狗)经常被一种或多种下述外寄生物侵扰：
[0006]‑
蚤(例如栉首蚤属(Ctenocephalides spp.)，诸如猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)等)；
[0007]‑
蜱(例如扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)、硬蜱属(Ixodes spp.)、革蜱属(Dermacentor spp.)、钝眼蜱属(Amblyomma spp.)等)；
[0008]‑
螨(例如蠕形螨属(Demodex spp.)、疥螨属(Sarcoptes spp.)、耳疥螨属(Otodectes spp.)等)；
[0009]‑
虱(例如嚼虱属(Trichodectes spp.)、姬螯螨属(Cheyletiella spp.)、毛虱属(Linognathus spp.)等)；
[0010]‑
蚊(伊蚊属(Aedes spp.)、库蚊属(Culex spp)、按蚊属(Anopheles spp.)等)；和
[0011]‑
蝇(黑角蝇属(Haematobia spp.)、家蝇属(Musca spp.)、螫蝇属(Stomoxys spp.)、皮蝇属(Dermatobia spp.)、锥蝇属(Cochliomyia spp.)等)。
[0012]蚤是一个特别问题，因为它们不仅不利地影响动物或人的健康，而且会产生大量心理学应激。此外，蚤还是动物和人类中的病原性因子的载体，诸如狗绦虫(犬复孔绦虫(Dipylidium caninum))。
[0013]类似地，蜱也对动物或人的身体和心理学健康有害。然而，与蜱相关的最严重的问题是，它们是人类和动物中的病原性因子的载体。由蜱造成的主要疾病包括疏螺旋体病(由布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)导致的莱姆病)、巴贝虫病(或由巴贝虫属(Babesia spp.)导致的梨浆虫病)和立克次体病(也被称作洛矶山斑疹热)。蜱还释放在宿主中导致炎症或麻痹的毒素。这些毒素有时对宿主是致命的。
[0014]同样地，家畜也易受寄生物侵扰。例如，牛受大量寄生物影响。在家畜中非常流行的寄生物是扇头蜱属(Rhipicephalus)(牛蜱属(Boophilus))的蜱，特别是微小扇头蜱(Rhipicephalus microplus)(牛蜱)、消色扇头蜱(Rhipicephalus decoloratus)和具环扇头蜱(Rhipicephalus annulatus)种的那些。蜱诸如微小扇头蜱(Rhipicephalus microplus)(微小牛蜱(Boophilus microplus))是特别难以防治的，因为它们生活在放牧家畜的牧场。
[0015]动物和人类也遭受内寄生物感染，包括例如蠕虫病，其最常见地由归类为绦虫(条虫)、线虫(蛔虫)和吸虫(trematodes)(扁虫或吸虫(flukes))的一组寄生物引起。这些寄生物不利地影响动物的营养，并导致猪、羊、马和牛的严重经济损失，以及影响家养动物和家禽。在动物和人类的胃肠道中存在的其它寄生物包括钩口线虫属(Ancylostoma)、板口线虫属(Necator)、蛔虫属(Ascaris)、类圆线虫属(Strongyloides)、毛线虫属(Trichinella)、毛细线虫属(Capillaria)、弓蛔虫属(Toxocara)、弓蛔线虫属(Toxascaris)、鞭虫属(Trichuris)、蛲虫属(Enterobius)和在血液或其它组织和器官中存在的寄生物诸如丝虫和类圆线虫属(Strongyloides)、弓蛔虫属(Toxocara)和毛线虫属(Trichinella)的肠外阶段。
[0016]近年来，已经证实含有异噁唑和异噁唑啉的化合物对危害动物的寄生物是有效的。例如，US 7,964,204和US 8,410,153(授权给DuPont，通过引用整体并入本文)公开了根据下面式(I)的异噁唑啉化合物，其对外寄生物是有活性的。
[0017][0018]一种特别有活性的异噁唑啉化合物4
‑
[5
‑
[3
‑
氯
‑5‑
(三氟甲基)苯基]‑
4,5
‑
二氢
‑5‑
(三氟甲基)
‑3‑
异噁唑基]‑
N
‑
[2
‑
氧代
‑2‑
[(2,2,2
‑
三氟乙基)氨基]乙基]‑1‑
萘甲酰胺通过非专有名afoxolaner已知。Afoxolaner具有以下化学结构：
[0019][0020]已经发现对寄生昆虫和蛛形纲动物具有高活性的其它异噁唑啉化合物通过非专有名fluralaner(参见US 7,662,972，其通过引用并入本文)、sarolaner(参见US 8,466,15,通过引用并入本文)和lotilaner(参见，例如US 8,383,659,通过引用并入本文)已知。这些化合物的结构显示在下面：
[0021][0022][0023]另外，公开的专利申请号US 2010/0254960 A1、WO 2007/070606 A2、WO 2007/123855 A2、WO 2010/003923 A1、US7951828和US7662972、US 2010/0137372 A1、US 2010/0179194 A2、US 2011/0086886 A2、US 2011/0059988 A1、US 2010/0179195 A1和WO 2007/075459 A2和美国专利号7,951,828(都通过引用并入本文)描述了多种其它的杀寄生物的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有下式的(S)
‑
afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物：2.根据权利要求1所述的结晶甲苯溶剂化物，其特征在于包含2个或更多个选自以下的2
‑
θ
±
0.2 2
‑
θ峰的X
‑
射线粉末衍射图谱：如使用Cu
‑
Kα辐射在衍射仪上确定的。3.根据权利要求1所述的结晶甲苯溶剂化物，其特征在于包含3个或更多个选自以下的
±
0.2 2
‑
θ峰的X
‑
射线粉末衍射图谱：射线粉末衍射图谱：4.根据权利要求1所述的结晶甲苯溶剂化物，其特征在于基本上如在图8中所示的X
‑
射线粉末衍射图谱。
5.根据权利要求1所述的结晶甲苯溶剂化物，其特征在于具有与所述甲苯溶剂化物对应的在约83℃至约87℃的温度的吸热的示差扫描量热法(DSC)热分析图。6.根据权利要求1所述的结晶甲苯溶剂化物，其特征在于具有与所述甲苯溶剂化物对应的在约84.7℃的温度的吸热的示差扫描量热法(DSC)热分析图。7.根据权利要求1所述的结晶甲苯溶剂化物，其特征在于基本上如在图7中所示的示差扫描量热法热分析图。8.根据权利要求1所述的结晶甲苯溶剂化物，其特征在于特征为从约26℃至约160℃具有约10.5％的重量减轻的热重量分析法(TGA)热分析图。9.根据权利要求1所述的结晶甲苯溶剂化物，其特征在于基本上如在图7中所示的热重量分析法热分析图。10.根据权利要求1所述的结晶甲苯溶剂化物，其特征在于基本上等于下述的晶胞参数:11.根据权利要求1所述的结晶甲苯溶剂化物，其特征在于基本上等于下述晶胞的晶胞参数:12.根据权利要求1所述的结晶甲苯溶剂化物，其特征在于具有两个或更多个下述特征：i)包含至少3个选自以下的2
‑
θ值
±
0.2 2
‑
θ的X
‑
射线粉末衍射图谱：
ii)基本上根据图8所示的X
‑
射线粉末衍射图谱的X
‑
射线粉末衍射图谱；iii)具有在约83℃至约87℃之间的温度的吸热的示差扫描量热法(DSC)热分析图；iv)基本上如在图7中所示的示差扫描量热法热分析图；和v)基本上与在图7中所示的图相同的热重量分析法(TGA)图。13.根据权利要求1所述的结晶甲苯溶剂化物，其中(S)
‑
afoxolaner与甲苯的摩尔比是约1:1。14.根据权利要求1所述的结晶甲苯溶剂化物，其中分离所述结晶(S)
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afoxolaner甲苯溶剂化物。15.根据权利要求1所述的结晶甲苯溶剂化物，其中至少90重量％的(S)
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afoxolaner是结晶甲苯溶剂化物形式。16.根据权利要求1所述的结晶甲苯溶剂化物，其中至少80重量％的(S)
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afoxolaner是结晶甲苯溶剂化物形式。17.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨纯华，L，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰动物保健美国公司，
类型：发明
国别省市：