一种异噁唑啉类衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及农药化学技术领域，尤其涉及一种异噁唑啉类衍生物的制备方法。所述异噁唑啉类衍生物为弗雷拉纳，所述弗雷拉纳的化学结构式如通式Ⅰ所示：制备所述弗雷拉纳的具体反应步骤如下：步骤A：将化合物e、化合物d和碱一加入到溶剂一中进行关环反应，制得中间体Ⅰ；步骤B：将中间体Ⅰ、化合物c、碱二和催化剂加入到溶剂二中进行Suzuki

【技术实现步骤摘要】
一种异噁唑啉类衍生物的制备方法


[0001]本专利技术涉及农药化学
，尤其涉及一种异噁唑啉类衍生物的制备方法。

技术介绍

[0002]目前，已超过300种杀虫剂流向市场，每十年都会引入至少一个新的化学结构类别，如有机磷、氨基甲酸酯、有机氯、拟除虫菊酯和新烟碱等。传统化学农药因存在高残留、高抗性、高毒性等问题被限制或者禁止使用。如何开发高活性、高选择性、低风险、无残留的产品已成为绿色农药的发展方向。随着研究人员对化学功能分子、作用机理和抗性机制不断深入研究，以氟雷拉纳(Fluralaner)为代表的异噁唑啉(Isoxazoline)类杀虫剂被成功研制,2014年已作为杀虫类兽药(商品名BravectoTM)上市销售，主要用于动物体内外杀虫；2016年7月美国FDA批准了默克公司申请的(氟雷拉纳外用溶液)用于治疗猫和狗身上的跳蚤和扁虱，一次给药有效期长达12周。异噁唑啉类杀虫剂的化学结构新颖、杀虫谱广、作用位点独特，无交叉抗性等特点引起了业内广泛的关注。此类杀虫剂对鳞翅目、半翅目、缨翅目、蜱螨目等害虫具有良好的杀虫效果。其作为非竞争性拮抗剂(NCAs)作用于昆虫γ
‑
氨基丁酸(GABA)受体，抑制其氯离子内流，干扰了GABA跨膜信号传递，最终使昆虫神经兴奋不能控制而死亡。异噁唑啉类杀虫剂的作用靶点为NCA
‑
II型，与传统的GABA受体NCAs，如有机氯类(林丹、狄氏剂、硫丹)和苯基吡唑类(氟虫腈)的靶点NCA
‑
IA型相比，不存在交叉抗性，而且更加环保和安全。国内外制药公司相继对此类化合物开展研究，目前已有6个品种商品化或即将商品化，其中2种为农药杀虫剂，4种为抗寄生虫兽药，成为了杀虫剂研究热点领域之一。
[0003]Fluralaner(氟雷拉纳，开发代号：A1443)是由日产化学在2004年研发合成，其于2005年获批专利WO2005085216，存在R、S构型。研究表明Fluralaner主要的杀虫活性组分为S构型。
[0004][0005]现有氟雷拉纳的众多合成方法中，其根源在于存在不同的方法合成异噁唑啉加甲苯的母环结构。当前所用最为广泛的方法是这两种：[CC+CNO]分子间关环法和[CCC+NO]分子内关环法。
[0006]Fluralaner[CC+CNO]分子间关环法：以1,3
‑
二氯
‑5‑
(1
‑
三氟甲基
‑
乙烯基)
‑
苯和4
‑
((羟基亚氨基)甲基)
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯进行1,3
‑
偶极环加成反应，最后再在碱性条件下与2
‑
氨基
‑
N
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)乙酰胺发生酰胺化反应制备得到氟雷拉纳。其合成路线如下：
[0007][0008]Fluralaner[CCC+NO]分子内关环法：该路线以1
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑
2,2,2
‑
三氟乙
‑1‑
酮和4
‑
乙酰基
‑2‑
甲基苯甲酸作为起始物料，经羟醛缩合得到化合物4
‑
(3
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑3‑
羟基丁酰基)
‑2‑
甲基苯甲酸,后者使用Ac2O/DMAP条件脱除一分子水得到α,β
‑
不饱和酮化合物；α,β
‑
不饱和酮化合物在盐酸羟胺作用下发生异噁唑成环反应得到相应的羧酸中间体；后者再和2
‑
氨基
‑
N
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)乙酰胺发生缩合反应实现氟雷拉纳的合成。该路线合成步骤较长。其合成路线如下：
[0009][0010]选择性合成S
‑
Fluralaner：该合成路线首先通过硼试剂制备得到手性的(S)
‑2‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑
1,1,1
‑
三氟戊
‑4‑
烯
‑2‑
醇，然后使用臭氧对末端双键进行氧化得到(S)
‑3‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑3‑
羟基丁醛；所得到的醛化合物和(4
‑
(甲氧羰基)
‑3‑
甲基苯基)氯化镁氯化锂络合物反应后的产物直接使用Dess
‑
Martin氧化，得到(S)
‑4‑
(3
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑3‑
羟基丁酰基)
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯；随后(S)
‑4‑
(3
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑3‑
羟基丁酰基)
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯在盐酸羟胺以及PhI(OH)OTs和P(OMe)3作用下关环制备得到(S)
‑4‑
(5
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢异恶唑
‑3‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯；最后，(S)
‑4‑
(5
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢异恶唑
‑3‑
基)
‑2‑
甲基苯甲酸甲酯和2
‑
氨基
‑
N
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)乙酰胺缩合实现S构型的氟雷拉纳的制备。其合成路线如下：
[0011][0012]综上所述，可以看出现有的氟雷拉纳合成路线在根源存在共同点，就是合成异噁唑啉环。但目前的关环前体都含有多个活泼的基团，诸如酯基、酰氨基、羧基等，且关环的试剂都为盐酸羟胺，这些活泼的基团非常易于和盐酸羟胺发生副反应，从而导致整个制备工艺产生杂质，为后续的产品纯化和产业化生产带来瓶颈。因此，开发新的氟雷拉纳的合成方法对于氟雷拉纳的产业化以及降低产业化成本、提高该产品的市场竞争力都非常重要。
[0013]鉴于此，有必要提供一种新的异噁唑啉类衍生物的制备方法。

技术实现思路

[0014]本专利技术为了解决上述技术问题提供一种异本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种异噁唑啉类衍生物的制备方法，其特征在于，所述异噁唑啉类衍生物为弗雷拉纳，所述弗雷拉纳的化学结构式如通式Ⅰ所示：制备所述弗雷拉纳的反应方程式如下：制备所述弗雷拉纳的反应方程式如下：上述反应式的具体反应步骤如下：步骤A：如反应式一所示，将化合物e、化合物d和碱一加入到溶剂一中进行关环反应，制得中间体Ⅰ；步骤B：如反应式二所示，将中间体Ⅰ、化合物c、碱二和催化剂加入到溶剂二中进行
Suzuki
‑
Miyaura反应，制得中间体Ⅱ；步骤C：如反应式三所示，将中间体Ⅱ、化合物b、碱三和缩合剂加入到溶剂三中进行酰胺化缩合反应，即得弗雷拉纳。2.根据权利要求1所述的异噁唑啉类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述化合物e、化合物d和碱一的摩尔比为1：(1～2):(3～5)。3.根据权利要求1所述的异噁唑啉类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述溶剂一为乙酸乙酯、四氢呋喃和水中的任意一种或多种；所述碱一为碳酸氢钠和碳酸钠中的任意一种。4.根据权利要求1所述的异噁唑啉类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤B中，所述中间体Ⅰ、化合物C、碱二和催化剂的摩尔比为1：(...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘根炎，林义峰，宋璐璐，郭林朝，黄冬倩，罗晓刚，吴风收，巨修练，
申请(专利权)人：武汉工程大学，
类型：发明
国别省市：