涉及抗原疫苗接种以及与PD-L1和CD137结合的结合剂的治疗制造技术

本公开内容涉及用于在对象中诱导免疫应答的方法和组合物，其包括向所述对象提供肽或蛋白质疫苗以及与PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】涉及抗原疫苗接种以及与PD
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L1和CD137结合的结合剂的治疗


[0001]本公开内容涉及用于在对象中诱导免疫应答的方法和组合物，其包括向所述对象提供肽或蛋白质疫苗以及与PD
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L1和CD137(例如人PD
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L1和人CD137)结合的结合剂(例如双特异性抗体)，例如通过向所述对象共同施用用于疫苗接种的肽或蛋白质或者编码用于疫苗接种的肽或蛋白质的多核苷酸特别是RNA，以及与PD
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L1和CD137结合的结合剂或者编码与PD
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L1和CD137结合的结合剂的多核苷酸特别是RNA。本公开内容还涉及可用于本文中公开的方法中的药物制剂。

技术介绍

[0002]抗原特异性免疫治疗旨在增强或诱导患者中的特异性免疫应答以控制感染性或恶性疾病。越来越多的病原体相关抗原和肿瘤相关抗原(tumor
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associated antigen，TAA)的鉴定导致用于免疫治疗的合适靶标的广泛集合。可通过主动或被动免疫接种策略特异性地靶向呈递来源于这些抗原的免疫原性肽(表位)的细胞。主动免疫接种倾向于诱导和扩增患者中的抗原特异性T细胞，其能够特异性识别并杀伤病变细胞。相比之下，被动免疫接种可依赖于在体外扩增的和任选地遗传改造的T细胞的过继转移(过继性T细胞治疗)。
[0003]免疫系统的进化在脊椎动物中产生基于两种防御类型(先天免疫和过继免疫)的高度有效网络。与依赖于识别与病原体相关的共同分子模式的不变受体(invariant receptor)的进化上古老的先天免疫系统相反，过继免疫基于B细胞(B淋巴细胞)和T细胞(T淋巴细胞)上的高度特异性抗原受体和克隆选择(clonal selection)。免疫系统在癌症的发生、进展和治疗期间起着至关重要的作用。CD8
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T细胞和NK细胞可以直接裂解肿瘤细胞，这些细胞的高肿瘤浸润通常被认为有利于各种肿瘤疾病的结局。CD4
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T细胞通过分泌IFNγ或抗原呈递树突状细胞(DC)许可并转而致敏和活化CD8
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T细胞而有助于抗肿瘤免疫应答(Kreiter S.et al.Nature 520,692
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6(2015))。CD8
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T细胞对肿瘤细胞的识别和消除取决于通过I类主要组织相容性复合体(Major Histocompatibility Complex，MHC)的抗原呈递。CD8+以及CD4+肿瘤特异性T细胞应答可通过疫苗接种来诱导。在基于mRNA的疫苗平台的背景下，mRNA可通过脂质体制剂(RNA
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LPX)递送到位于次级淋巴器官的抗原呈递细胞中而无需任何另外的佐剂(Kreiter,S.et al.Nature 520,692
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696(2015)；Kranz,L.M.et al.Nature 534,396
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401(2016))。
[0004]疫苗旨在通过主动免疫接种诱导内源性疾病特异性免疫应答。不同的抗原形式可用于疫苗接种，包括蛋白质、肽或免疫载体(例如RNA、DNA或病毒载体)，其可直接体内应用或通过进行树突细胞(dendritic cell，DC)的脉冲然后转移到患者中来体外应用。
[0005]用于针对由病变细胞(例如肿瘤细胞)表达的抗原刺激免疫系统的疫苗显示出有希望的结果，然而，其有效性仍然受到限制。
[0006]程序性死亡配体1(PD
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L1、PDL1、CD274、B7H1)是33kDa、I型单次跨膜蛋白。基于选择性剪接，已经描述了PD
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L1的三种同种型。PD
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L1属于免疫球蛋白(Ig)超家族，并且包含一个Ig样C2型结构域和一个Ig样V型结构域。新鲜分离的T和B细胞表达可忽略不计的量的PD
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L1，而一部分(约16％)CD14
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单核细胞组成型表达PD
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L1。然而，已知干扰素
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γ(IFNγ)上调肿瘤细胞上的PD
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L1。PD
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L1通过以下方式阻碍抗肿瘤免疫：1)通过与其在活化的T细胞上的受体程序性细胞死亡蛋白1(PD
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1)(CD279)结合来耐受肿瘤反应性T细胞；2)由通过肿瘤细胞表达的PD
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L1的PD
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1信号传导使肿瘤细胞对CD8
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T细胞和Fas配体介导的裂解具有抗性；3)由通过T细胞表达的CD80(B7.1)的反向信号传导来耐受T细胞；和4)促进诱导性T调节细胞的发生和维持。PD
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L1在许多人癌症中表达，包括黑素瘤、卵巢癌、肺癌和结肠癌(Latchman et al.,2004Proc Natl Acad Sci USA101,10691
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6)。
[0007]CD137(4
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1BB，TNFRSF9)是肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)受体(tumor necrosis factor receptor，TNFR)家族的成员。CD137是CD8
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和CD4
+
T细胞、调节性T细胞(Treg)、自然杀伤(natural killer，NK)和NKT细胞、B细胞和中性粒细胞上的共刺激分子。在T细胞上，CD137不是组成型表达的，而是在T细胞受体(T
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cell receptor，TCR)激活之后诱导的。通过其天然配体4
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1BBL或激动剂抗体的刺激导致使用TNFR相关因子(TNFR
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associated factor，TRAF)
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2和TRAF
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1作为衔接子的信号传导。CD137的早期信号传导涉及K
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63多泛素化反应，其最终导致核因子(nuclear factor，NF)
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κB和丝裂原活化蛋白(mitogen
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activated protein，MAP)
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激酶途径的激活。信号转导导致提高的T细胞共刺激、增殖、细胞因子产生、成熟和延长的CD8
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T细胞存活。已表明针对CD137的激动性抗体在多种临床前模型中促进T细胞的抗肿瘤控制(Murillo et al.2008Clin.Cancer Res.14(21):6895
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6906)。刺激CD137的抗体可诱导T细胞的存活和增殖，从而增强抗肿瘤免疫应答。在现有技术中已经公开了刺激CD137的抗体，包括人IgG4抗体乌瑞鲁单抗(urelumab)(WO2005035584)和人IgG2抗体乌托米单抗(utomilumab)(Fisher et al.2012Cancer Immunol.Immunother.6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗对象的方法，其包括向所述对象施用：a.肽或蛋白质或者编码所述肽或蛋白质的多核苷酸，所述肽或蛋白质包含用于在所述对象中诱导针对抗原的免疫应答的表位；和b.结合剂或者编码所述结合剂的多核苷酸，所述结合剂包含与PD
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L1结合的第一抗原结合区和与CD137结合的第二抗原结合区。2.权利要求1所述的方法，其中所述对象是人。3.权利要求1或2所述的方法，其中所述PD
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L1是人PD
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L1和/或所述CD137是人CD137。4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述与PD
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L1结合的第一抗原结合区抑制人PD
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L1与人PD
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1的结合。5.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述与PD
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L1结合的第一抗原结合区包含重链可变区(VH)，所述重链可变区(VH)包含具有SEQ ID NO:13所示序列的HCDR3。6.权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述与PD
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L1结合的第一抗原结合区包含重链可变区(VH)，所述重链可变区(VH)包含具有SEQ ID NO:12所示序列的HCDR2。7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述与PD
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L1结合的第一抗原结合区包含重链可变区(VH)，所述重链可变区(VH)包含具有SEQ ID NO:11所示序列的HCDR1。8.权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述与PD
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L1结合的第一抗原结合区包含重链可变区(VH)，所述重链可变区(VH)包含HCDR1、HCDR2和HCDR3序列，其中所述HCDR1、HCDR2和HCDR3序列分别包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13所示的序列。9.权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述与PD
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L1结合的第一抗原结合区包含轻链可变区(VL)，所述轻链可变区(VL)包含具有SEQ ID NO:16所示序列的LCDR3。10.权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述与PD
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L1结合的第一抗原结合区包含轻链可变区(VL)，所述轻链可变区(VL)包含具有序列DDN的LCDR2。11.权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述与PD
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L1结合的第一抗原结合区包含轻链可变区(VL)，所述轻链可变区(VL)包含具有SEQ ID NO:15所示序列的LCDR1。12.权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述与PD
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L1结合的第一抗原结合区包含轻链可变区(VL)，所述轻链可变区(VL)包含LCDR1、LCDR2和LCDR3序列，其中所述LCDR1、LCDR2和LCDR3序列分别包含SEQ ID NO:15、DDN和SEQ ID NO:16所示的序列。13.权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述与PD
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L1结合的第一抗原结合区包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述重链可变区(VH)包含HCDR1、HCDR2和HCDR3序列，所述轻链可变区(VL)包含LCDR1、LCDR2和LCDR3序列，其中所述HCDR1、HCDR2和HCDR3序列分别包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13所示的序列，并且所述LCDR1、LCDR2和LCDR3序列分别包含SEQ ID NO:15、DDN和SEQ ID NO:16所示的序列。14.权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述与PD
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L1结合的第一抗原结合区包含重链可变区(VH)，所述重链可变区(VH)包含与SEQ ID NO:10所示VH序列的氨基酸序列具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。15.权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述与PD
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L1结合的第一抗原结合区包含重链可变区(VH)，其中所述VH包含SEQ ID NO:10所示的序列。16.权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述与PD
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L1结合的第一抗原结合区包
含轻链可变区(VL)，所述轻链可变区(VL)包含与SEQ ID NO:14所示VL序列的氨基酸序列具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。17.权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述与PD
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L1结合的第一抗原结合区包含轻链可变区(VL)，其中所述VL包含SEQ ID NO:14所示的序列。18.权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述与PD
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L1结合的第一抗原结合区包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH包含SEQ ID NO:10所示的序列并且所述VL包含SEQ ID NO:14所示的序列。19.权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述与PD
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L1结合的第一抗原结合区包含抗体的重链可变区和轻链可变区，所述抗体与包含权利要求5至18中任一项所示重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)的抗体竞争PD
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L1结合和/或具有其针对PD
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L1的特异性。20.权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述与CD137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(VH)，所述重链可变区(VH)包含具有SEQ ID NO:4所示序列的HCDR3。21.权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述与CD137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(VH)，所述重链可变区(VH)包含具有SEQ ID NO:3所示序列的HCDR2。22.权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述与CD137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(VH)，所述重链可变区(VH)包含具有SEQ ID NO:2所示序列的HCDR1。23.权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述与CD137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(VH)，所述重链可变区(VH)包含HCDR1、HCDR2和HCDR3序列，其中所述HCDR1、HCDR2和HCDR3序列分别包含SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4所示的序列。24.权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述与CD137结合的第二抗原结合区包含轻链可变区(VL)，所述轻链可变区(VL)包含具有SEQ ID NO:7所示序列的LCDR3。25.权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述与CD137结合的第二抗原结合区包含轻链可变区(VL)，所述轻链可变区(VL)包含具有序列GAS的LCDR2。26.权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述与CD137结合的第二抗原结合区包含轻链可变区(VL)，所述轻链可变区(VL)包含具有SEQ ID NO:6所示序列的LCDR1。27.权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述与CD137结合的第二抗原结合区包含轻链可变区(VL)，所述轻链可变区(VL)包含LCDR1、LCDR2和LCDR3序列，其中所述LCDR1、LCDR2和LCDR3序列分别包含SEQ ID NO:6、GAS和SEQ ID NO:7所示的序列。28.权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述与CD137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述重链可变区(VH)包含HCDR1、HCDR2和HCDR3序列，所述轻链可变区(VL)包含LCDR1、LCDR2和LCDR3序列，其中所述HCDR1、HCDR2和HCDR3序列分别包含SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4所示的序列，并且所述LCDR1、LCDR2和LCDR3序列分别包含SEQ ID NO:6、GAS和SEQ ID NO:7所示的序列。29.权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述与CD137结合的第二抗原结合区包含重链可变区(VH)，所述重链可变区(VH)包含与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:8所示VH序列的氨基酸序列具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。30.权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述与CD137结合的第二抗原结合区包
含重链可变区(VH)，其中所述VH包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:8所示的序列。31.权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述与CD137结合的第二抗原结合区包含轻链可...

【专利技术属性】
技术研发人员：乌尔，
申请(专利权)人：生物技术公司，
类型：发明
国别省市：