【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及这样的组合治疗：其使用与人cd40结合且与人cd137结合的结合剂与检查点抑制剂的组合，以降低或阻止肿瘤的进展或治疗癌症。
技术介绍
1、cd40是肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，tnf)受体(tumor necrosisfactor receptor，tnfr)家族的成员，并且其已知作为存在于多种细胞类型上的共刺激蛋白。cd40由抗原呈递细胞(antigen-presenting cell，apc)包括树突细胞(dendriticcell，dc)、b细胞和巨噬细胞组成型表达。其也可由内皮细胞、血小板、平滑肌细胞、成纤维细胞和上皮细胞表达。与其在正常细胞上的广泛的表达一致，cd40也在广泛范围的肿瘤细胞上表达。
2、肽抗原在mhc ii类分子的情况下向抗原特异性cd4+t细胞的呈递，与共刺激信号(来自cd80和/或cd86)一起，导致cd4+t细胞活化以及dc许可因子cd40配体(cd40 ligand，cd40l)和淋巴毒素-α1β2(lymphotoxin-α1β2，ltα1β2)的上调。活化的抗原特异性cd4+t细胞上cd40l和lt ltα1β2的表达通过cd40和ltβ受体(ltβreceptor，ltβr)诱导信号传导，并且这许可dc诱导cd8+t细胞应答。cd40信号传导导致白介素-12(interleukin-12，il-12)的产生和cd70、cd86、4-1bb配体(4-1bb ligand，4-1bbl)、ox40配体(ox40 ligand，ox40l)
3、cd137(4-1bb)也是tnfr家族的成员。cd137是cd8+t细胞和cd4+t细胞、调节性t细胞(treg)、自然杀伤t细胞(natural killer，nk(t)细胞)、b细胞和中性粒细胞上的共刺激分子。在t细胞上，cd137不是组成型表达的，而是在t细胞受体(t-cell receptor，tcr)活化之后被诱导(例如，在肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte，til)上(groset al.,j.clin invest 2014；124(5):2246-59))。通过其天然配体4-1bbl或激动剂抗体的刺激导致使用traf-2和traf-1作为衔接子的信号传导。通过cd137的早期信号传导涉及k-63多泛素化反应，其最终导致核因子(nf)-κb和丝裂原活化蛋白(mitogen-activatedprotein，map)-激酶途径的激活。信号传导导致提高的t细胞共刺激、增殖、细胞因子产生、成熟和延长的cd8+t细胞存活。已表明针对cd137的激动性抗体在多种临床前模型中促进t细胞的抗肿瘤控制(murillo et al.,clin cancer res 2008；14(21):6895-906)。刺激cd137的抗体可诱导t细胞的存活和增殖，从而增强抗肿瘤免疫应答。刺激cd137的抗体在现有技术中已经公开，并且包括人igg4抗体乌瑞芦单抗(urelumab)(au 2004279877)和人igg2抗体乌托鲁单抗(utomilumab)(fisher et al.,2012,cancerimmunol.immunother.61:1721-1733)。
4、westwood ja,et al.,leukemia research 38(2014),948-954公开了“combination anti-cd137 and anti-cd40 antibody therapy in murine myc-drivenhematological cancers”。wo 2018/011421提供了结合剂，例如双特异性抗体，其与人cd40结合并与人cd137结合。这样的双特异性抗体使抗原呈递细胞(apc)上的cd40与活化的t细胞上的4-1bb交联，并从而诱导两种细胞类型的条件刺激和在两种细胞类型中的共刺激活性，其可用于治疗实体瘤。
5、pd-1、ctla4、pd-l1、tim-3、kir或lag-3是调节免疫系统并且能够使自身耐受的抑制性检查点分子。同时，抑制性检查点分子是癌症免疫治疗的理想靶标。
6、在肿瘤引流淋巴结中以及在肿瘤微环境内，4-1bb由cd4+和cd8+t细胞亚群表达，其特征在于多种tcr诱导型分子(包括高水平的程序性细胞死亡1(pd-1))的共表达(groset al.,j.clin invest 2014；124(5):2246-59；seifert et al.,cancers(basel)12；simoni et al.,nature 557:575-579)。t细胞上pd-1的上调可有本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.结合剂，其用于在对象中降低或阻止肿瘤进展或者治疗癌症的方法，所述方法包括在施用检查点抑制剂之前、同时或之后向所述对象施用所述结合剂，其中所述结合剂包含与CD40结合的第一结合区和与CD137结合的第二结合区。
2.权利要求1所述应用的结合剂，其中CD40是人CD40，特别是包含SEQ ID NO:36中所示序列的人CD40，和/或CD137是人CD137，特别是包含SEQ ID NO:38中所示序列的人CD137。
3.权利要求1或2所述应用的结合剂，其中所述检查点抑制剂是选自以下中的至少一者：PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、CTLA-4抑制剂、TIM-3抑制剂、KIR抑制剂、LAG-3抑制剂、TIGIT抑制剂、VISTA抑制剂和GARP抑制剂。
4.权利要求1至3中任一项所述应用的结合剂，其中所述检查点抑制剂是抗体，例如PD-1阻断抗体，特别是派姆单抗。
5.前述权利要求中任一项所述应用的结合剂，其中所述结合剂和所述检查点抑制剂中的一者或二者全身性施用，优选静脉内施用。
6.前述权利要求中任一项
7.前述权利要求中任一项所述应用的结合剂，其中：
8.前述权利要求中任一项所述应用的结合剂，其中：
9.前述权利要求中任一项所述应用的结合剂，其中：
10.前述权利要求中任一项所述应用的结合剂，其中：
11.前述权利要求中任一项所述应用的结合剂，其中所述结合剂是多特异性抗体，例如双特异性抗体。
12.前述权利要求中任一项所述应用的结合剂，其中所述结合剂是全长抗体或抗体片段的形式。
13.权利要求6至12中任一项所述应用的结合剂，其中每个可变区包含三个互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)和四个框架区(FR1、FR2、FR3和FR4)。
14.权利要求13所述应用的结合剂，其中所述互补决定区和所述框架区从氨基端至羧基端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
15.权利要求6至14中任一项所述应用的结合剂，其包含：
16.权利要求6至15中任一项所述应用的结合剂，其包含：
17.权利要求6至16中任一项所述应用的结合剂，其中所述结合剂是包含第一结合臂和第二结合臂的抗体，其中：
18.前述权利要求中任一项所述应用的结合剂，其包含：
19.前述权利要求中任一项所述应用的结合剂，其中所述结合剂包含：
20.权利要求15至19中任一项所述应用的结合剂，其中所述第一和第二重链恒定区(CH)各自包含恒定重链1(CH1)区、铰链区、恒定重链2(CH2)区和恒定重链3(CH3)区中的一者或更多者，优选至少包含铰链区、CH2区和CH3区。
21.权利要求15至20中任一项所述应用的结合剂，其中所述第一和第二重链恒定区(CH)各自包含CH3区，并且其中这两个CH3区包含非对称突变。
22.权利要求15至21中任一项所述应用的结合剂，其中在所述第一重链恒定区(CH)中，与选自根据EU编号的人IgG1重链中T366、L368、K370、D399、F405、Y407和K409的位置相对应的位置处的至少一个氨基酸已被替换，并且在所述第二重链恒定区(CH)中，与选自根据EU编号的人IgG1重链中T366、L368、K370、D399、F405、Y407和K409的位置相对应的位置处的至少一个氨基酸已被替换，并且其中所述第一重链和所述第二重链不在相同的位置发生替换。
23.权利要求22所述应用的结合剂，其中(i)在所述第一重链恒定区(CH)中，与根据EU编号的人IgG1重链中F405相对应的位置处的氨基酸是L，并且在所述第二重链恒定区(CH)中，与根据EU编号的人IgG1重链中K409相对应的位置处的氨基酸是R，或者(ii)在所述第一重链中，与根据EU编号的人IgG1重链中K409相对应的位置处的氨基酸是R，并且在所述第二重链中，与根据EU编号的人IgG1重链中F405相对应的位置处的氨基酸是L。
24.前述权利要求中任一项所述应用的结合剂，其中与包含相同的第一和第二抗原结合区以及含有人IgG1铰链区、CH2区和CH3区的两个重链恒定区(CH)的另一抗体相比，所述结合剂诱导Fc介导的效应物功能的程度较低。
25.权利要求24所述应用的结合剂，其中所述第一和第二重链恒定区(CH)被修饰，使得与除了包含未经修饰的第一和第二重链恒定区(CH)之外都相同的抗体相比，所述抗体诱导Fc介导的效应物功能...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.结合剂，其用于在对象中降低或阻止肿瘤进展或者治疗癌症的方法，所述方法包括在施用检查点抑制剂之前、同时或之后向所述对象施用所述结合剂，其中所述结合剂包含与cd40结合的第一结合区和与cd137结合的第二结合区。
2.权利要求1所述应用的结合剂，其中cd40是人cd40，特别是包含seq id no:36中所示序列的人cd40，和/或cd137是人cd137，特别是包含seq id no:38中所示序列的人cd137。
3.权利要求1或2所述应用的结合剂，其中所述检查点抑制剂是选自以下中的至少一者：pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、pd-l2抑制剂、ctla-4抑制剂、tim-3抑制剂、kir抑制剂、lag-3抑制剂、tigit抑制剂、vista抑制剂和garp抑制剂。
4.权利要求1至3中任一项所述应用的结合剂，其中所述检查点抑制剂是抗体，例如pd-1阻断抗体，特别是派姆单抗。
5.前述权利要求中任一项所述应用的结合剂，其中所述结合剂和所述检查点抑制剂中的一者或二者全身性施用，优选静脉内施用。
6.前述权利要求中任一项所述应用的结合剂，其中：
7.前述权利要求中任一项所述应用的结合剂，其中：
8.前述权利要求中任一项所述应用的结合剂，其中：
9.前述权利要求中任一项所述应用的结合剂，其中：
10.前述权利要求中任一项所述应用的结合剂，其中：
11.前述权利要求中任一项所述应用的结合剂，其中所述结合剂是多特异性抗体，例如双特异性抗体。
12.前述权利要求中任一项所述应用的结合剂，其中所述结合剂是全长抗体或抗体片段的形式。
13.权利要求6至12中任一项所述应用的结合剂，其中每个可变区包含三个互补决定区(cdr1、cdr2和cdr3)和四个框架区(fr1、fr2、fr3和fr4)。
14.权利要求13所述应用的结合剂，其中所述互补决定区和所述框架区从氨基端至羧基端按以下顺序排列：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3、fr4。
15.权利要求6至14中任一项所述应用的结合剂，其包含：
16.权利要求6至15中任一项所述应用的结合剂，其包含：
17.权利要求6至16中任一项所述应用的结合剂，其中所述结合剂是包含第一结合臂和第二结合臂的抗体，其中：
18.前述权利要求中任一项所述应用的结合剂，其包含：
19.前述权利要求中任一项所述应用的结合剂，其中所述结合剂包含：
20.权利要求15至19中任一项所述应用的结合剂，其中所述第一和第二重链恒定区(ch)各自包含恒定重链1(ch1)区、铰链区、恒定重链2(ch2)区和恒定重链3(ch3)区中的一者或更多者，优选至少包含铰链区、ch2区和ch3区。
21.权利要求15至20中任一项所述应用的结合剂，其中所述第一和第二重链恒定区(ch)各自包含ch3区，并且其中这两个ch3区包含非对称突变。
22.权利要求15至21中任一项所述应用的结合剂，其中在所述第一重链恒定区(ch)中，与选自根据eu编号的人igg1重链中t366、l368、k370、d399、f405、y407和k409的位置相对应的位置处的至少一个氨基酸已被替换，并且在所述第二重链恒定区(ch)中，与选自根据eu编号的人igg1重链中t366、l368、k370、d399、f405、y407和k409的位置相对应的位置处的至少一个氨基酸已被替换，并且其中所述第一重链和所述第二重链不在相同的位置发生替换。
23.权利要求22所述应用的结合剂，其中(i)在所述第一重链恒定区(ch)中，与根据eu编号的人igg1重链中f405相对应的位置处的氨基酸是l，并且在所述第二重链恒定区(ch)中，与根据eu编号的人igg1重链中k409相对应的位置处的氨基酸是r，或者(ii)在所述第一重链中，与根据eu编号的人igg1重链中k409相对应的位置处的氨基酸是r，并且在所述第二重链中，与根据eu编号的人igg1重链中f405相对应的位置处的氨基酸是l。
24.前述权利要求中任一项所述应用的结合剂，其中与包含相同的第一和第二抗原结合区以及含有人igg1铰链区、ch2区和ch3区的两个重链恒定区(ch)的另一抗体相比，所述结合剂诱导fc介导的效应物功能的程度较低。
25.权利要求24所述应用的结合剂，其中所述第一和第二重链恒定区(ch)被修饰，使得与除了包含未经修饰的第一和第二重链恒定区(ch)之外都相同的抗体相比，所述抗体诱导fc介导的效应物功能的程度较低。
26.权利要求25所述应用的结合剂，其中所述未经修饰的第一和第二重链恒定区(ch)各自包含seq id no:21或29中所示的氨基酸序列。
27.权利要求25或26所述应用的结合剂，其中所述fc介导的效应物功能通过与fcγ受体的结合、与c1q的结合、或对fe介导的fcγ受体交联的诱导来测量。
28.权利要求27所述应用的结合剂，其中所述fc介导的效应物功能通过与c1q的结合来测量。
29.权利要求24至28中任一项所述应用的结合剂，其中所述第一和第二重链恒定区已被修饰，使得与野生型抗体相比，c1q与所述抗体的结合降低，优选降低至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少97％或100％，其中c1q结合优选通过elisa确定。
30.权利要求15至29中任一项所述应用的结合剂，其中在所述第一和第二重链恒定区(ch)中的至少一个中，与根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235、d265、n297和p331相对应的位置处的一个或更多个氨基酸分别不是l、l、d、n和p。
31.权利要求30所述应用的结合剂，其中在所述第一和第二重链中，与根据eu编号的人igg1重链中的位置l234和l235相对应的位置分别是f和e。
32.权利要求30或31中所述应用的结合剂，其中在所述第一和第二重链恒定区(hc)中，与根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265相对应的位置分别是f、e和a。
33.权利要求30至32中任一项所述应用的结合剂，其中所述第一和第二重链恒定区二者中与根据eu编号的人igg1重链中的位置l234和l235相对应的位置分别是f和e，并且其中(i)所述第一重链恒定区中与根据eu编号的人igg1重链中的f405相对应的位置是l，并且所述第二重链中与根据eu编号的人igg1重链中的k409相对应的位置是r，或者(ii)所述第一重链恒定区中与根据eu编号的人igg1重链中的k409相对应的位置是r，并且所述第二重链中与根据eu编号的人igg1重链中的f405相对应的位置是l。
34.权利要求30至33中任一项所述应用的结合剂，其中所述第一和第二重链恒定区二者中与根据eu编号的人igg1重链中的位置l234、l235和d265相对应的位置分别是f、e和a，并且其中(i)所述第一重链恒定区中与根据eu编号的人igg1重链中的f405相对应的位置是l，并且所述第二重链恒定区中与根据eu编号的人igg1重链中的k409相对应的位置是r，或者(ii)所述第一重链中与根据eu编号的人igg1重链中的k409相对应的位置是r，并且所述第二重链中与根据eu编号的人igg1重链中的f405相对应的位置是l。
35.权利要求15至34中任一项所述应用的结合剂，其中所述第一和/或第二重链的恒定区包含选自以下的氨基酸序列、或者基本上由选自以下的氨基酸序列组成、或者由选自以下的氨基酸序列组成：
36.权利要求15至34中任一项所述应用的结合剂，其中所述第一或第二重链的恒定区，例如所述第二重链的恒定区，包含选自以下的氨基酸序列、或者基本上由选自以下的氨基酸序列组成、或者由选自以下的氨基酸序列组成：
37.权利要求15至34中任一项所述应用的结合剂，其中所述第一或第二重链的恒定区，例如所述第一重链的恒定区，包含选自以下的氨基酸序列、或者基本上由选自以下的氨基酸序列组成、或者由选自以下的氨基酸序列组成：
38.权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：乌尔·沙欣，亚历山大·穆伊克，西纳·费勒梅尔科普夫，伏雅莉，霍默·亚当斯三世，戈拉夫·巴贾杰，布朗东·希格斯，马克·费雷施特，瓦内萨·斯皮雷斯，乔丹·布卢姆，帕特里夏·加里多卡斯特罗，米歇尔·尼伍德，弗里德里克·吉泽克，卡斯滕·贝克曼，克劳迪娅·保尔曼，伊万·库兹曼诺夫，埃斯特·科尔内利娅·威廉明娜·布赖，拉尔斯·盖朗，约斯特·内森，巴尔特扬·德克列乌克，理查德·希伯特，亚尼内·斯胡尔曼，阿兰·弗兰克·拉布赖恩，
申请(专利权)人：生物技术公司，
类型：发明
国别省市：
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