包括抗CD47抗体与肿瘤靶向抗体的组合的组合物和方法技术

本公开提供了组合物和方法，所述组合物包含第一抗体和第二抗体，所述第一抗体包括完全人抗CD47抗体，所述第二抗体包含与效应细胞上的Fcγ受体结合的Fc部分。在各个实施方式中，所述方法和所述组合物中使用的所述抗CD47抗体表现出与红细胞的低水平结合并且即使在高浓度的抗体下也不诱导血凝。在一些实施方式中，所述第二抗体包括肿瘤靶向抗体，所述肿瘤靶向抗体包括与CD20、PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括抗CD47抗体与肿瘤靶向抗体的组合的组合物和方法

技术介绍

[0001]CD47是一种在许多肿瘤细胞上过表达的细胞表面抗原。CD47可以通过与其受体、免疫细胞表面上的信号调节蛋白α(SIRPα)结合来抑制先天免疫细胞(如巨噬细胞)的吞噬作用。(因为CD47能抑制吞噬作用，所以它有时被称为“别吃我”分子。)施用抗CD47抗体可以通过阻断CD47
‑
SIRPα相互作用来解除对天然免疫系统的抑制，并且因此提供一种抗癌策略。
[0002]除了在许多肿瘤细胞上过表达外，CD47还在一些正常细胞上表达，包含血小板和红细胞。因此，用抗CD47抗体治疗患者可能会因正常血细胞结合而对患者产生毒性效应。例如，抗CD47单克隆抗体Hu5F9(莫洛利单抗(magrolimab))的I期试验导致57％的经治疗的患者经历短暂性贫血并且36％的患者表现出外周血细胞凝集(Sikic等人(2019)《临床肿瘤学杂志(J.Clinical Oncol)》37:946
‑
953)。

技术实现思路

[0003]本公开提供了组合物和方法，所述组合物包含第一抗体和第二抗体，所述第一抗体包含完全人抗CD47抗体，所述第二抗体与细胞表面抗原特异性结合并且包含可以与效应细胞上的Fcγ受体结合的Fc部分。在各个实施方式中，所述第二抗体包括肿瘤靶向抗体，如与CD20、PD
‑
L1、CD38或SLAMF7抗原结合的抗体。
[0004]在各个实施方式中，所述完全人抗CD47抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区与SEQ ID NO:1具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性，所述轻链可变区与SEQ ID NO:2具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性。在一些实施方式中，所述完全人抗体是IgG2抗体或IgG4抗体。在一些实施例中，所述完全人抗体是具有Fc区中的一个或多个突变的IgG1抗体，其中所述一个或多个突变导致所述Fc区与Fc受体的相互作用减少。
[0005]本文还提供了治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的以下各项：1)与CD47结合的第一抗体或其抗原结合片段；以及2)与癌细胞上存在的抗原结合的第二抗体，其中所述第一抗体与CD47结合并阻断CD47抗原与SIRPα抗原之间的结合，并且所述第二抗体包括与效应细胞上的Fcγ受体结合的Fc区。在各个实施方式中，所述第一抗体是本文所公开的抗CD47抗体，所述抗CD47抗体包括与SEQ ID NO:1具有至少95％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:2具有至少95％同一性的轻链可变区。在各个实施方式中，所述抗体中的包括Fc区的第二抗体与肿瘤抗原结合，如CD20、CD38、PD
‑
L1或SLAMF7。例如，所述第二抗体可以是抗CD20抗体(如利妥昔单抗(rituximab))或抗CD38抗体(如达雷木单抗(Daratumumab))。
[0006]还包含用于杀伤癌细胞群体中的至少一个癌细胞的方法，其中所述至少一个癌细胞过表达CD47抗原，所述方法包括：使所述至少一个癌细胞与治疗有效量的与CD47抗原结合的第一抗体或其抗原结合片段和与肿瘤抗原结合的第二抗体接触，其中所述第一抗体与CD47抗原结合并阻断CD47抗原与SIRPα抗原之间的结合，并且其中所述第二抗体与肿瘤细
胞结合并且包含与效应细胞上的Fcγ受体结合的Fc部分。
[0007]还包括用于治疗患有过表达CD47抗原的癌症的受试者的方法，所述方法包括：向所述受试者施用治疗有效量的与CD47抗原结合的第一抗体或其抗原结合片段和与肿瘤抗原结合的第二抗体，其中所述第一抗体与CD47抗原结合并阻断CD47抗原与SIRPα抗原之间的结合，并且其中所述第二抗体与肿瘤细胞结合并且包含与效应细胞上的Fcγ受体结合的Fc部分。
[0008]所述方法可以使用本文所公开的CD47抗体中的任何一种，如STI
‑
6643抗体以及其变体，并且可以使用任何肿瘤靶向抗体，包括但不限于与CD20、CD38或PD
‑
L1特异性结合的抗体。
附图说明
[0009]图1示出了血凝反应的示意图(上图)和比较抗CD47抗体STI
‑
6643和Hu5F9的活性的血凝测定的照片。
[0010]图2A是用抗CD47/SIRP
‑
α
‑
Fc与CD47结合的竞争测定示意图。
[0011]图2B是比较抗CD47抗体STI
‑
6643和Hu5F9的活性的竞争测定图。
[0012]图3是比较抗CD47抗体STI
‑
6643和Hu5F9的活性的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)测定图。
[0013]图4是比较在测试抗CD47抗体克隆STI
‑
6643和低于最优量的抗CD20抗体利妥昔单抗的组合的测定中吞噬杀伤的增加的条形图。
[0014]图5A示出了在比较同种型对照IgG4、抗CD47抗体STI
‑
6643和Hu5F9的在弥散性人Raji
‑
Fluc异种移植小鼠模型中的抗肿瘤活性。
[0015]图5B是示出图5A中描述的小鼠模型的抗肿瘤活性的图。上图示出了在用同种型对照IgG4或抗CD47抗体克隆STI
‑
6643处理的小鼠中检测到的总通量。下图示出了在用同种型对照IgG4或抗CD47抗体Hu5F9处理的小鼠中检测到的总通量。参见实施例5。
[0016]图5C是示出图5B和图5C所示的数据的统计学显著性分析的图。
[0017]图5D是示出基于图5A
‑
C所示的数据的动物存活率分析的图。
[0018]图5E是图5A
‑
C中描述的动物的循环抗体检测的图。
[0019]图6A示出了在比较同种型对照IgG4、作为单一疗法的抗CD47抗体STI
‑
6643或Hu5F9、或抗CD47抗体STI
‑
6643和Hu5F9的组合在弥散性人Raji
‑
Fluc异种移植小鼠模型中的抗肿瘤活性。参见实施例6。
[0020]图6B是示出图6A中描述的小鼠模型的抗肿瘤活性的图。左图示出了在用同种型对照IgG4或作为单一疗法的抗CD47抗体克隆STI
‑
6643处理的小鼠中检测到的总通量。中图示出了在用同种型对照IgG1或作为单一疗法的抗CD20抗体利妥昔单抗处理的小鼠中检测到的总通量。右图示出了在用同种型对照IgG1和IgG4的组合或抗CD47抗体克隆STI
‑
6643和抗CD20抗体利妥昔单抗的组合处理的小鼠中检测到的总通量。
[0021]图6C是示出图6B和C所示的数据的统计学显著性分析的图。
[0022]图6D是示出基于图6A
‑
C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，其包含：(i)与CD47抗原的表位结合的第一抗体或其抗原结合片段；以及(ii)与CD20抗原或CD38抗原的表位结合的第二抗体，其中所述第一抗体与CD47抗原结合并阻断CD47抗原与SIRPα抗原之间的结合。2.一种用于杀伤癌细胞群体中的至少一个癌细胞的方法，其中所述至少一个癌细胞过表达CD47抗原，所述方法包括：使所述至少一个癌细胞与治疗有效量的与CD47抗原结合的第一抗体或其抗原结合片段以及与CD20抗原结合或与CD38抗原结合的第二抗体接触，其中所述第一抗体与CD47抗原结合并阻断CD47抗原与SIRPα抗原之间的结合，并且其中所述第二抗体包含与效应细胞上的Fcγ受体结合的Fc部分。3.一种用于治疗患有过表达CD47抗原的癌症的受试者的方法，所述方法包括：向所述受试者施用治疗有效量的与CD47抗原结合的第一抗体或其抗原结合片段以及与CD20抗原或CD38抗原结合的第二抗体，其中所述第一抗体与CD47抗原结合并阻断CD47抗原与SIRPα抗原之间的结合，并且其中所述第二抗体包含与效应细胞上的Fcγ受体结合的Fc部分。4.根据权利要求1所述的组合物或根据权利要求2或3所述的方法，其中所述第一抗体的所述抗原结合片段包括Fab片段、F(Ab')2片段或scFv片段。5.根据权利要求1所述的组合物或根据权利要求2或3所述的方法，其中所述第二抗体包含与效应细胞上的Fcγ受体结合的Fc部分。6.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包含药学上可接受的赋形剂。7.根据权利要求1所述的组合物或根据权利要求2或3所述的方法，其中所述第一抗体包括IgG4型抗CD47抗体。8.根据权利要求1所述的组合物或根据权利要求2或3所述的方法，其中所述第一抗体包括完全人抗CD47抗体。9.根据权利要求1所述的组合物或根据权利要求2或3所述的方法，其中所述第一抗体包括包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的可变重链结构域和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的可变轻链结构域。(STI
‑
6643)10.根据权利要求1所述的组合物或根据权利要求2或3所述的方法，其中所述CD47抗原包括人CD47抗原，所述人CD47抗原包括SEQ ID NO:5的氨基酸序列或其一部分。11.根据权利要求1所述的组合物或根据权利要求2或3所述的方法，其中与抗CD47抗体(Hu5F9)相比，所述第一抗体在与人红细胞接触时表现出降低的血凝反应，其中所述Hu5F9抗体包括包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的氨基酸1
‑
117的可变重链结构域以及包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的氨基酸1
‑
112的可变轻链结构域。12.根据权利要求1所述的组合物或根据权利要求2或3所述的方法，其中所述第一抗体在与人巨噬细胞(例如，CD14+巨噬细胞)接触时介导对表达CD47抗原的细胞的吞噬杀伤。13.根据权利要求1所述的组合物或根据权利要求2或3所述的方法，其中所述第二抗体包括IgG1型抗CD20抗体或IgG1型抗CD38抗体。14.根据权利要求1所述的组合物或根据权利要求2或3所述的方法，其中所述第二抗体在存在效应细胞的情况下诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。15.根据权利要求1所述的组合物或根据权利要求2或3所述的方法，其中所述第二抗体包括：a)嵌合抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗(Rituximab))；人源化抗CD20抗体(例如，奥妥珠
单抗(Obinutuzumab))；或完全人抗CD20抗体(例如，奥法木单抗(Ofatumumab))；或者b)抗CD38抗体(例如，达雷木单抗(Daratumumab)，图18B)；或在图18C
‑
D中列出的表A、B或C中列出的任何一种抗CD38抗体。16.根据权利要求1所述的组合物或根据权利要求2或3所述的方法，其中所述第二抗体包括：a)包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列的氨基酸1
‑
121的可变重链结构域以及包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列的氨基酸1
‑
106的可变轻链结构域(利妥昔单抗)；b)包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列的氨基酸1
‑
119的可变重链结构域以及包括SEQ ID NO:9的氨基酸序列的氨基酸1

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：索伦托药业有限公司，
类型：发明
国别省市：