癌症或肿瘤的治疗方法技术

本发明专利技术提供了治疗、预防或延缓受试者的癌症和/或肿瘤的进展的方法，包括向受试者施用治疗方案，该治疗方案包括有效量的PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】癌症或肿瘤的治疗方法


[0001]本专利技术涉及通过施用PD
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1轴结合拮抗剂(如抗PD1或抗PD
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L1抗体)和免疫反应细胞(如T细胞)的组合来治疗癌症或肿瘤，该T细胞呈递异源T细胞受体(T cell receptor，TCR)或嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptor，CAR)。

技术介绍

[0002]肿瘤微环境中的免疫耐受、T细胞耗竭和功能抑制是对癌症免疫治疗的挑战，成功治疗癌症的一个目标是寻求旨在打破肿瘤微环境内的耐受并增强和维持T细胞活化的疗法。
[0003]抗肿瘤免疫反应始于树突状细胞(dendritic cell，DC)引起的释放和摄取肿瘤抗原，该树突状细胞处理抗原并通过MHC将其呈递给呈递抗原特异性T细胞受体的T细胞，这种对T细胞的刺激导致它们的活化和增殖。有效的抗肿瘤免疫反应需要维持活化的T细胞反应才能有效消除肿瘤。问题仍然在于，肿瘤微环境被肿瘤细胞本身和髓源性抑制细胞(myeloid
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derived suppressor cells，MDSCs)和调节性T细胞(Regulatory T cell，Tregs)的抑制性免疫群体赋予免疫抑制；此外，免疫耐受可以源自于抗肿瘤免疫反应的任何关键阶段的抑制，即树突状细胞；抗原呈递，主要的组织相容性复合物；T细胞的启动、信号传导、激活或运输或T细胞渗透到肿瘤中，T细胞受体；MDSC、Tregs和癌症相关的纤维细胞，其促进更高水平的抑制性配体和细胞因子。这个问题可能导致患者通过对过继转移免疫效应物(如抗肿瘤单克隆抗体、嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptor，CAR)T细胞、TCR工程T细胞)而对癌症疗法缺乏反应，或患者在治疗后仍复发，尽管循环中存在可测量的抗体或转导的T细胞。一些癌症，如食道癌、胃癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌，似乎在这方面存在特殊的问题。
[0004]原发性和获得性耐药性对使用检查点抑制剂进行有效的癌症和肿瘤治疗也是一个越来越大的挑战，例如使用抗PD1或抗PD
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L1抗体的PD
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1轴结合拮抗剂治疗。人们认为这种抗性的基础是多种机制的，例如，肿瘤微环境抑制因子、低肿瘤免疫原性、肿瘤的PD1抗性、T细胞浸润或排斥机制、肿瘤对干扰素的抗性以及T细胞引起的对额外的检查点抑制剂受体的上调。一些癌症出现高度耐药的检查点抑制剂治疗、部分患者反应、无反应和患者对检查点抑制剂治疗产生获得性耐药是癌症疗法中的一个重要问题。
[0005]因此，需要开发解决对癌症和肿瘤的检查点抑制剂疗法的原发性和获得性耐药性并改善T细胞功能、增强T细胞存活持久性和功效、激活免疫系统和/或克服局部免疫抑制性肿瘤微环境的疗法。
[0006]本专利技术涉及癌症和/或肿瘤的联合治疗，其包括PD
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1轴结合拮抗剂和表达或呈递异源TCR或CAR的修饰的免疫反应细胞群，该联合治疗导致增强对癌症或肿瘤的免疫反应。

技术实现思路

[0007]本专利技术涉及癌症和/或肿瘤的联合治疗，其包括PD
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1轴结合拮抗剂和表达或呈递
异源TCR或CAR的修饰的免疫反应细胞群。优选地，联合治疗导致增强对癌症或肿瘤的免疫反应。
[0008]本专利技术提供了一种治疗、预防或延缓受试者癌症和/或肿瘤的进展的方法，包括向受试者施用有效量的PD
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1轴结合拮抗剂和表达或呈递异源TCR或CAR的修饰的免疫反应细胞群。还提供了一种增强受试者对癌症和/或肿瘤的免疫反应的方法，包括向受试者施用有效量的PD
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1轴结合拮抗剂和表达或呈递异源TCR或CAR的修饰的免疫反应细胞群。
[0009]本专利技术还提供PD
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1轴结合拮抗剂与表达或呈递异源TCR或CAR的修饰的免疫反应细胞群的组合，用于治疗、预防或延缓受试者的癌症和/或肿瘤的进展或用于增强对癌症和/或肿瘤的免疫反应。
[0010]本专利技术还提供了PD
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1轴结合拮抗剂与表达或呈递异源TCR或CAR的修饰的免疫反应细胞群的组合在制造用于治疗、预防或延缓受试者的癌症和/或肿瘤的进展或者用于增强对癌症和/或肿瘤的免疫反应的药剂中的用途。
[0011]本专利技术还提供了一种用于治疗、预防或延缓受试者的癌症和/或肿瘤的进展或用于增强对癌症或肿瘤的免疫反应的一种或多种药物的制造方法，包括使用PD
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1轴结合拮抗剂和表达或呈递异源TCR或CAR的修饰的免疫反应细胞群。
[0012]还提供了一种治疗、预防或延缓受试者的癌症和/或肿瘤的进展的方法，包括向受试者施用治疗方案，该治疗方案包括有效量的PD
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1轴结合拮抗剂和表达或呈递异源TCR或CAR的修饰的免疫反应细胞群。
[0013]本专利技术还提供了一种PD
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1轴结合拮抗剂，其用于治疗、预防或延缓受试者的癌症和/或肿瘤的进展的方法中，该方法包括向受试者施用一种治疗方案，该治疗方案包括有效量的PD
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1轴结合拮抗剂和表达或呈递异源TCR或CAR的修饰的免疫反应细胞群。
[0014]还提供了一种用于增强受试者对癌症和/或肿瘤的免疫反应的方法，包括向受试者施用一种治疗方案，该治疗方案包括有效量的PD
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1轴结合拮抗剂和表达或呈递异源TCR或CAR的修饰的免疫反应细胞群。
[0015]本专利技术还提供了一种PD
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1轴结合拮抗剂，用于增强受试者对癌症和/或肿瘤的免疫反应的方法中，该方法包括向受试者施用一种治疗方案，该治疗方案包括有效量的PD
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1轴结合拮抗剂和表达或呈递异源TCR或CAR的修饰的免疫反应细胞群。
[0016]根据本专利技术，治疗导致在受试者的完全反应、部分反应或疾病稳定；和/或治疗期间或治疗停止后受试者的持续反应；任选地，相对于施用治疗之前或相对于单独使用PD
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1轴结合拮抗剂或单独使用修饰的免疫反应细胞治疗，治疗得到改善。
[0017]PD
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1轴结合拮抗剂
[0018]根据本专利技术，PD
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1轴结合拮抗剂是一种分子，其抑制PD
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1轴结合伴侣(binding partner)与其同类的(cognate)结合伴侣的相互作用或减少、阻止或抑制源自于PD
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1与一个或多个PD
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1的结合伴侣(例如PD
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L1和PD
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L2)的相互作用的信号转导。PD
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1轴结合拮抗剂可以减少、抑制或阻止PD1轴对T细胞介导的抑制作用或克服T细胞功能障碍或耗竭，例如产生恢复或增强T细胞功能的结果，例如通过T细胞增殖、细胞因子产生、靶细胞杀伤、活化、CD28信号传导、浸润肿瘤、识别和结合树突状细胞呈递的抗原和/或产生干扰素的能力来指示本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗、预防或延缓受试者的癌症和/或肿瘤的进展的方法，包括向所述受试者施用治疗方案，所述治疗方案包括有效量的PD
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1轴结合拮抗剂和表达或呈递异源TCR的修饰的免疫反应细胞群。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述PD
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1轴结合拮抗剂选自以下构成的组：(a)PD
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1结合拮抗剂，(b)PD
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L1结合拮抗剂，(c)PD
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L2结合拮抗剂。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述PD
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1轴结合拮抗剂结合至(a)PD
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1和/或结合至SEQ ID NO:1，或结合至(b)PD
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L1和/或结合至SEQ ID NO:2。4.根据权利要求3所述的方法，其中(a)所述PD
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1结合拮抗剂抑制PD
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1与其配体结合伴侣的结合，(b)所述PD
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L1结合拮抗剂抑制PD
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L1与其配体结合伴侣的结合。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述PD
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1结合拮抗剂抑制PD
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1与以下一者或多者的结合：(a)PD
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L1，(b)PD
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L2，(c)PD
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L1和PD
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L2。6.根据权利要求4所述的方法，其中所述PD
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L1结合拮抗剂抑制PD
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L1与以下一者或多者的结合：(a)PD1，(b)CD80，(c)B7
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1。7.根据权利要求3至6所述的方法，其中，所述PD
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1或PD
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L1结合拮抗剂为抗体；任选其中：(a)所述抗PD
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L1抗体抑制PD
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L1和PD
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1之间和/或PD
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L1和B7
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1之间的结合，(b)所述抗PD
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L1抗体抑制癌细胞表面上的PD
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L1将信号转导至细胞内途径，(c)所述抗PD
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1抗体抑制PD
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L1和PD
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1之间和/或PD
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L2和PD
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1之间的结合，(d)所述抗PD
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1抗体抑制T细胞表面上的PD
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1将信号转导至细胞内途径。8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述PD
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L1结合拮抗剂选自：(a)德瓦鲁单抗、Imfinzi或MEDI4736，(b)阿替利珠单抗、Tecentriq或MPDL3280A，(c)阿维鲁单抗、Bavencio或MSB0010718C，(d)MDX
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1105、BMS
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936559。9.根据权利要求7所述的方法，其中所述PD
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1结合拮抗剂选自：(a)派姆单抗、Keytruda、兰博利珠单抗或MK
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3475，(b)西米普利单抗、Libtayo或REGN
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2810，(c)BMS/ONO、纳武利尤单抗、Opdivo、ONO
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4538、BMS
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936558或MDX1106。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述PD
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L1结合拮抗剂是抗体，其包括：(a)包括SEQ ID NO:4的重链和包括SEQ ID NO:5的轻链，或其可变区或其CDR；
(b)包括SEQ ID NO:6的重链和包括SEQ ID NO:7的轻链，或其可变区或其CDR；(c)包括SEQ ID NO:8的重链和包括SEQ ID NO:9的轻链，或其可变区或其CDR；或(d)包括SEQ ID NO:10的重链和包括SEQ ID NO:11的轻链，或其可变区或其CDR。11.根据权利要求9所述的方法，其中所述PD
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1结合拮抗剂是抗体，其包括：(a)包括SEQ ID NO:12的重链和包括SEQ ID NO:13的轻链，或其可变区或其CDR；(b)包括SEQ ID NO:14的重链和包括SEQ ID NO:15的轻链，或其可变区或其CDR；或(c)包括SEQ ID NO:16的重链和包括SEQ ID NO:17的轻链，或其可变区或其CDR。12.根据权利要求10或11中任一项所述的方法，其中所述抗体是单克隆的、人类的或人源化的，并且是全长的或其抗原结合片段、Fv、Fab、Fab'、Fab'
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SH、F(ab')2；双链抗体；线性抗体；单链抗体分子、scFv。13.根据权利要求2所述的方法，其中所述PD
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1轴结合拮抗剂是PD
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L2结合拮抗剂和/或结合到SEQ ID NO:3。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述PD
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L2结合拮抗剂是抗体。15.根据权利要求13所述的方法，其中所述PD
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L2结合拮抗剂是免疫粘附素。16.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述异源TCR结合到或特异性结合到癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原。17.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述异源TCR结合到或特异性结合到癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原，所述癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原与癌症病症相关和/或由肿瘤或癌细胞或组织呈递。18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原与肽呈递分子复合，任选地主要组织相容性复合物(MHC)或人白细胞抗原(HLA)，任选地I类或II类，任选其中，所述肽与HLA
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A2或HLA
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A*02或HLA
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A*0201复合。19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原是癌
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睾丸抗原。20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其中所述癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原选自以下任一种：NY
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ESO
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1、MART
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1(T细胞识别的黑色素瘤抗原)、WT1(Wilms瘤1)、gp100(糖蛋白100)、酪氨酸酶、PRAME(黑色素瘤中优先表达的抗原)、p53、HPV
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E6/HPV
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E7(人乳头瘤病毒)、HBV、TRAIL、DR4、甲状腺球蛋白、TGFBII移码抗原、LAGE
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1A、KRAS、CMV(巨细胞病毒)、CEA(癌胚抗原)、AFP(甲胎蛋白)、MAGE
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A1、MAGE
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A2、MAGE
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A3、MAGE
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A4、MAGE
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A6、MAGE
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A8和MAGE
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A9、MAGE
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A10或MAGE
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A12，或其肽抗原。21.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述癌症和/或肿瘤抗原或肽抗原是MAGE
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A4或其肽，优选序列GVYDGREHTV或SEQ ID NO:18。22.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述异源TCR特异性地和/或选择性地结合至所述癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原和/或其肽呈递分子和/或其复合物。23.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述异源TCR包括TCRα链可变域和TCRβ链可变域，其中：(i)所述α链可变域包括具有以下序列的CDR：VSPFSN(αSPFS)，SEQ ID NO:27或SEQ ID NO:21的氨基酸48
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53，LTFSEN(αTFSE)，SEQ ID NO:28或SEQ ID NO:21的氨基酸71
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76，和
CVVSGGTDSWGKLQF(αVVSG)，SEQ ID NO:29或SEQ ID NO:21的氨基酸111
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125，和(ii)所述β链可变域包括具有以下序列的CDR：KGHDR(βGHDR)，SEQ ID NO:30或SEQ ID NO:23的氨基酸46
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50，SFDVKD(βFDVK)，SEQ ID NO:31或SEQ ID NO:23的氨基酸68
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73，和CATSGQGAYEEQFF(βATSG)，SEQ ID NO:32或SEQ ID NO:23的氨基酸110
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123；或与其具有至少80％序列同一性的序列。24.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述异源TCR包括TCR，其中所述α链可变域包括与SEQ ID NO:25具有至少80％同一性的氨基酸序列和/或所述β链可变域包括与SEQ ID NO：26具有至少80％同一性的氨基酸序列。25.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述表达或呈递异源TCR的修饰的免疫反应细胞群进一步表达或呈递异源辅助受体，任选地其中所述辅助受体是CD8辅助受体。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述异源CD8辅助受体是异二聚体或同二聚体、CD8αb异二聚体或CD8αα同二聚体。27.根据权利要求25或26中任一项所述的方法，其中，所述异源CD8辅助受体包括：(a)与氨基酸序列VLLSNPTSG、SEQ ID NO:33至少80％序列同一性的CDR 1，与氨基酸序列YLSQNKPK SEQ ID NO:34至少80％序列同一性的CDR 2和与氨基酸序列LSNSIM SEQ ID NO:35具有至少80％序列同一性的CDR 3；(b)氨基酸序列VLLSNPTSG、SEQ ID NO:33的CDR 1、氨基酸序列YLSQNKPK SEQ ID NO:34的CDR 2和氨基酸序列LSNSIM SEQ ID NO:35的CDR 3；(c)与SEQ ID NO:19的第22至235位氨基酸具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，或(d)与SEQ ID NO:19的序列的第22至235位氨基酸具有100％序列同一性的氨基酸序列。28.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中表达或呈递异源TCR的修饰的免疫应答细胞群进一步表达或...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：艾达普特免疫有限公司，
类型：发明
国别省市：