癌症或肿瘤的治疗方法技术

本发明专利技术涉及一种治疗、预防或延缓受试者的癌症和/或肿瘤的进展的方法，包括向受试者施用一种治疗方案，该治疗方案包含有效量的修饰的免疫应答细胞，其表达或呈递具有结合至MAGE A4的特性的异源性T细胞受体(TCR)。A4的特性的异源性T细胞受体(TCR)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】癌症或肿瘤的治疗方法


[0001]本专利技术涉及一种治疗、预防或延缓受试者的癌症和/或肿瘤的进展的方法，包括向受试者施用一种治疗方案，该治疗方案包含有效量的修饰的免疫应答细胞，其表达或呈递具有结合至MAGE A4或其抗原肽的特性的异源性T细胞受体(heterologous T
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cell receptor，TCR)，特别是胃食管癌的治疗。

技术介绍

[0002]胃食管癌和/或肿瘤包括食管、胃
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食管结合部或胃的癌症和/或肿瘤，即胃癌。
[0003]食管癌：食管癌是全球癌症相关死亡的第六大常见原因。一般而言，食管癌起因于食管上皮，分为两类：一类为食管鳞状细胞癌(esophageal squamous
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cell carcinoma，ESCC)，其与吸烟和饮酒密切相关，并且另一类为食管腺癌(esophageal adenocarcinoma，EAC)，通常与GERD和Barrett食管有关。食管癌包括食管胃结合部癌或癌或腺癌(EGJ)，其为食管下部的癌症，通常与Barrett食管有关。EGJ是一种高度突变的和异质性疾病，在许多基因中具有大量体细胞突变，例如在CR2、HGF、FGFR4、ESRRB、TP53、SYNE1和ARID1A中。食管胃结合部腺癌的治疗选择有限，并且总体预后极差。ESCC(食管鳞状细胞癌)占全世界所有食管癌病例的60
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70％，另外20
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30％的病例为EAC(食管腺癌)，其它不太常见的癌症形式包括黑色素瘤、平滑肌肉瘤、类癌和淋巴瘤。一般而言，食管癌的预后很差，在美国的总体五年生存率为约15％，大多数人在确诊后的第一年内死亡。英格兰和威尔士的最近的数据显示，只有百分之十的人患食管癌存活至少十年。不良预后是该疾病流行的原因，低的生存率也与早期检测率低有关，因为大多数患者在出现吞咽困难等最初症状时就已经患有晚期疾病。在美国，食管癌是男性中癌症死亡的第七大原因。局部疾病的治愈性治疗选择结合手术、放疗和化疗。转移性或复发性疾病通常通过放疗和化疗进行姑息治疗，并使用支架植入术以缓解症状并使其更容易吞咽。
[0004]胃部癌和胃癌：胃部癌和胃癌与烟草、酒精和幽门螺杆菌(H.pylori)以及食用盐渍或腌制食物密切相关。治疗通常包括手术联合化疗(通过药物，如5
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氟尿嘧啶、顺铂、表柔比星、依托泊苷、多西他赛、奥沙利铂、卡培他滨或伊立替康)、放疗或靶向治疗，例如，在采用人表皮生长因子受体2(HER2)抑制剂曲妥单抗的治疗中，HER2在13
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22％的胃癌患者中过表达。虽然某些类型的胃淋巴瘤可以通过消除幽门螺杆菌来治愈，但是通常结果往往很差，这主要是因为大多数患有该病症的人都处于疾病晚期。在全球范围内，胃癌是癌症死亡的第三大原因，并且在美国，男性的发病率通常是女性的两倍，占死亡人数的9％，五年生存率为31.5％。
[0005]因此，希望提供一种用于肿瘤和/或癌症治疗的疗法，如胃食管癌和/或肿瘤的治疗，包括食管癌和/或肿瘤、胃食管结合部或胃癌和/或肿瘤，其中，该疗法是癌症特异性的，能够治疗中期或晚期癌症或单个或多个实体肿瘤，特别是在初次治疗或手术后出现失败或复发的情况下，还优选在该疗法最小化或降低毒性或副作用的情况下,例如，化疗剂的全身毒性的风险(例如，恶心、呕吐、贫血症和血小板减少症)或放疗引起的组织损伤。
[0006]本专利技术涉及并举例说明了受试者的胃食管癌和/或肿瘤的治疗，包括向受试者施用包含有效量的修饰的T细胞的治疗方案，该修饰的T细胞表达或呈递具有结合至MAGE A4并且特别地特异性结合至GVYDGREHTV(SEQ ID NO：2)的特性的异源性T细胞受体(TCR)。特别是HLA
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A2限制性MAGE A4肽GVYDGREHTV(SEQ ID NO：2)，其为新的免疫治疗干预提供了合适的靶标；这种肽是天然处理的，并且已经从胃食管癌细胞系中分离出来。

技术实现思路

[0007]根据本专利技术的第一方面，提供了一种治疗、预防或延缓受试者的胃食管癌和/或肿瘤的进展的方法，包括向受试者施用一种治疗方案，所述治疗方案包含有效量的修饰的免疫应答细胞，其表达或呈递结合至MAGE A4或其MAGE A4抗原肽的异源性T细胞受体(TCR)或嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)。
[0008]根据本专利技术，TCR或CAR可以结合MAGE A4或其抗原肽，例如SEQ ID NO：1的人类MAGE A4或MAGE A4或其抗原肽。TCR或CAR可以结合至包含GVYDGREHTV(SEQ ID NO：2)的抗原肽。
[0009]一方面，本专利技术提供修饰的免疫应答细胞，其表达或呈递异源性T细胞受体(TCR)或CAR，其结合MAGE A4的肽抗原或其抗原肽，用于治疗、预防或延缓受试者的癌症和/或肿瘤的进展，其中，癌症和/或肿瘤为胃食管癌和/或肿瘤。
[0010]在实施方案中，TCR或CAR可以结合SEQ ID NO：1的人类MAGE A4或MAGE A4或其抗原肽。TCR或CAR可以结合至包含GVYDGREHTV(SEQ ID NO：2)的抗原肽。
[0011]在实施方案中，在包含有效量的所述细胞的治疗方案中将所述细胞施用于受试者。
[0012]免疫应答细胞
[0013]根据本专利技术，修饰的免疫应答细胞可以是淋巴谱系的细胞，包括B细胞、T细胞或自然杀伤(NK)细胞。修饰的免疫应答细胞可以是淋巴谱系的细胞(包括T细胞、自然杀伤T(NKT)细胞)及其前体(包括胚胎干细胞)，以及多能干细胞(例如，可以从中分化出淋巴样细胞的那些)。T细胞可以是在胸腺中成熟并且主要负责细胞介导的免疫、也参与适应性免疫系统的淋巴细胞。根据本专利技术，T细胞可以包括但不限于：辅助T细胞、细胞毒性T细胞、记忆T细胞(包括中枢记忆T细胞、干细胞样记忆T细胞(或类似干细胞(stem
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like)的记忆T细胞)和两种类型的效应子记忆T细胞：例如，TEM细胞和TEMRA细胞)、调节性T细胞(也称为抑制性T细胞)、自然杀伤性T细胞、黏膜相关的不变T细胞，以及γ
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δT细胞。细胞毒性T细胞(CTL或杀伤T细胞)是T淋巴细胞的一个子集，其能够诱导感染的体细胞或肿瘤细胞的死亡。可以通过引入异源性TCR或CAR对受试者自身的T细胞进行基因修饰以靶向特异性抗原。优选地，修饰的免疫应答细胞为T细胞，任选地为CD4
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T细胞或CD8
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T细胞。因此，修饰的免疫应答细胞可以是T细胞，任选地为CD4
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T细胞或CD8
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T细胞，或修饰的免疫应答细胞可以是修饰的T细胞的群体，任选地为CD4
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T细胞；或CD8
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T细胞，或CD4
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T细胞和CD8
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T细胞的混合群体。
[0014]异源性TCR本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗、预防或延缓受试者的癌症和/或肿瘤的进展的方法，包括向所述受试者施用一种治疗方案，所述治疗方案包含有效量的修饰的免疫应答细胞，其表达或呈递结合MAGE A4的肽抗原的异源性T细胞受体(TCR)，所述MAGE A4的肽抗原包含GVYDGREHTV，SEQ ID NO：2，其中，所述癌症和/或所述肿瘤是胃食管癌和/或肿瘤。2.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述MAGE A4的肽抗原包含所述序列GVYDGREHTV，SEQ ID NO：2。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述异源性TCR特异性地和/或选择性地结合至所述肽抗原。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述肽抗原与胃食管癌和/或肿瘤相关和/或由肿瘤和/或癌细胞或组织呈递。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述癌症和/或肿瘤为表达MAGE A4的癌症和/或肿瘤，和/或表达MAGE A4或其肽抗原或包含GVYDGREHTV，SEQ ID NO：2的MAGE A4的肽抗原。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述肽抗原与肽呈递分子复合，任选地与主要组织相容性复合体(MHC)或人类白细胞抗原(HLA)复合，任选地为I类或II类。7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述肽呈递分子为HLA
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A*02，任选地选自HLA*02、HLA
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A*02:01、HLA
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A*02:02、HLA
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A*02:03、HLA
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A*02:04、HLA
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A*02:05、HLA
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A*02:06、HLA
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A*02:642或HLA
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A*02:07，优选HLA
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A*02:01或HLA
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A*02。8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述异源性TCR特异性地和/或选择性地结合至所述肽抗原和/或所述肽呈递分子和/或其复合物。9.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述肽抗原独立于肽呈递分子呈递。10.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中，所述异源性TCR包含TCRα链可变结构域和TCRβ链可变结构域，其中：(i)所述α链可变结构域包含具有以下序列的CDR：VSPFSN(αCDR1)，SEQ ID NO：11或SEQ ID NO：5的氨基酸48
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53，或与其具有至少50％序列同一性的序列，LTFSEN(αCDR2)，SEQ ID NO：12或SEQ ID NO：5的氨基酸71
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76，或与其具有至少50％序列同一性的序列，以及CVVSGGTDSWGKLQF(αCDR3)，SEQ ID NO：13或SEQ ID NO：5的氨基酸111
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125，或与其具有至少50％序列同一性的序列；以及(ii)所述β链可变结构域包含具有以下序列的CDR：KGHDR(βCDR1)，SEQ ID NO：14或SEQ ID NO：7的氨基酸46
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50，或与其具有至少50％序列同一性的序列，SFDVKD(βCDR2)，SEQ ID NO：15或SEQ ID NO：7的氨基酸68
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73，或与其具有至少50％序列同一性的序列，以及CATSGQGAYEEQFF(βCDR3)，SEQ ID NO：16或SEQ ID NO：7的氨基酸110
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123，或与其具有至少50％序列同一性的序列。11.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中，所述异源性TCR包含TCR，其中，(a)所述α链可变结构域包含与SEQ ID NO：9具有至少80％同一性的氨基酸序列，和/或
所述β链可变结构域包含与SEQ ID NO：10具有至少80％同一性的氨基酸序列，(b)所述α链可变结构域包含包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列，和/或所述β链可变结构域包含SEQ ID NO：10，(c)所述α链包含与SEQ ID NO：5具有至少80％同一性的氨基酸序列，和/或所述β链包含与SEQ ID NO：6具有至少80％同一性的氨基酸序列，或(d)所述α链包含包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列，和/或所述β链包含包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列。12.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中，表达或呈递异源性TCR的修饰的免疫应答细胞还表达或呈递异源性共受体，任选地其中，所述共受体为CD8共受体。13.根据权利要求12所述的方法，其中，异源性CD8共受体为异源二聚体或同源二聚体、CD8αb异源二聚体或CD8αα同源二聚体。14.根据权利要求10或11所述的方法，其中，异源性CD8共受体包含以下任一种：(a)与氨基酸序列VLLSNPTSG，SEQ ID NO：17具有至少80％序列同一性的CDR 1，与氨基酸序列YLSQNKPK SEQ ID NO：18具有至少80％序列同一性的CDR 2以及与氨基酸序列LSNSIM SEQ ID NO：19具有至少80％序列同一性的CDR 3，(b)氨基酸序列VLLSNPTSG，SEQ ID NO：17的CDR 1，氨基酸序列YLSQNKPK SEQ ID NO：18的CDR 2以及氨基酸序列LSNSIM SEQ ID NO：19的CDR 3，(c)与SEQ ID NO：3的第22至235位氨基酸或SEQ ID NO：3的第22至135位氨基酸具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，或(d)与SEQ ID NO：3的序列的第22至235位氨基酸或SEQ ID NO：3的序列的第22至135位氨基酸具有100％序列同一性的氨基酸序列。15.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中，表达或呈递异源性TCR的修饰的免疫应答细胞还表达或呈递异源性共刺激配体，任选地4
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1BBL或CD80。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中，所述修饰的免疫应答细胞为(a)B细胞、T细胞或自然杀伤(NK)细胞，或(b)T细胞，任选地CD4
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T细胞和/或CD8
+
T细胞。17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中，所述修饰的免疫应答细胞为CD4
+
T细胞的群体；或CD8
+
T细胞，或CD4
+
T细胞和CD8
+
T细胞的混合群体。18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中，连续或间歇地施用所述修饰的免疫应答细胞。19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中，以多剂量施用或以单剂量施用所述修饰的免疫应答细胞。20.根据权利要求19所述的方法，其中，在一个或多个给药周期中施用所述单剂量或所述多剂量，任选地其中，所述剂量能够是固定剂量或可变剂量。21.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中，以约5亿至约10亿个细胞、约20亿至约50亿个细胞、或约60亿至约100亿个细胞的剂量施用所述修饰的免疫应答细胞。22.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中，以下述方式施用所述修饰的免疫应答细胞：(a)在一个或多个给药周期的每个周期中单剂量，(b)在一个或多个给药周期的每个周期中一个或多个剂量，
(c)在一个或多个给药周期的每个周期的第一天单剂量，(d)在一个或多个给药周期的每个周期中一个或多个剂量，在每个周期的第一天至少一个剂量，(e)在一个或多个给药周期的每个周期中一个或多个剂量...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：艾达普特免疫有限公司，
类型：发明
国别省市：