RIPK1激酶靶点抑制剂及其医药用途制造技术

本发明专利技术公开了RIPK1激酶靶点抑制剂及其医药用途。R1选自取代或未取代的芳香环；R2选自羟基或氨基；R3选自取代或未取代的芳香环；R4选自C1‑6的脂肪烃或氢。本发明专利技术提供了一系列新型的激酶靶向抑制剂，本发明专利技术所公示化合物能够有效的靶向RIPK1激酶，可作为神经退行性疾病以及炎症相关疾病的有效治疗剂。以及炎症相关疾病的有效治疗剂。以及炎症相关疾病的有效治疗剂。以及炎症相关疾病的有效治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
RIPK1激酶靶点抑制剂及其医药用途


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，涉及RIPK1激酶靶点抑制剂及其医药用途。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默症(Alzheimer's disease，AD)是一种复杂的神经退行性疾病，临床表现为记忆力减退、认知障碍以及行为障碍。AD的主要病理特征包括神经元丢失、β
‑
淀粉样蛋白(Aβ)沉积和过度磷酸化Tau蛋白诱导的神经原纤维缠结 (NFT)，近年来大量研究证明这些可能是由神经元死亡和神经炎症所引发。
[0003]受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)是一种存在于细胞死亡和炎症信号通路交叉点的丝氨酸/苏氨酸家族激酶。有重要研究表明，AD患者脑中的磷酸化 RIPK1是异常表达的，当RIPK1被抑制时，淀粉样蛋白减少，延缓神经炎症的发生发展，减轻记忆的缺失。另外，小胶质神经细胞会促进Aβ的降解，而研究发现在阿尔茨海默症中，RIPK1促进炎症和Aβ聚集，促使小胶质细胞处于炎性激活状态而减弱Aβ的降解作用。这些表明RIPK1是治疗AD的一个非常重要的治疗靶点。
[0004]已报道的RIPK1抑制剂骨架类型非常有限，涉及AD治疗领域的小分子更是少之又少，因此开发具有新型骨架、高激酶选择性的靶向RIPK1的化合物是非常迫切和重要的一项任务，具有深远的意义和潜在的价值。这里我们公开了具有纳摩尔强效力的用于治疗AD等神经退行性疾病的新型RIPK1抑制剂的开发及其在阿尔茨海默症治疗领域的应用。动物行为学实验表明我们公开的新型 RIPK1抑制剂具有良好的抗AD效力，展现出了良好的临床应用前景。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种新型的RIPK1激酶靶点抑制剂，用于神经退行性疾病以及其他炎症相关疾病的有效治疗剂。
[0006]本专利技术的另一目的是提供该靶向RIPK1激酶的新型抑制剂的应用。
[0007]本专利技术的目的可通过以下技术方案实现：
[0008]一类靶向RIPK1激酶的新型抑制剂，选自结构如通式(I)或通式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0009][0010]其中，R1选自取代或未取代的芳香环；R2选自羟基或氨基；R3选自取代或未取代的芳香环；R4选自C1‑6的脂肪烃或氢。
[0011]作为本专利技术的一种优选，所述的一类靶向RIPK1激酶的新型抑制剂选自结构如通式(I)所示的化合物，其中，R3为选自取代或未取代的苯环；R4为氢。
[0012]作为本专利技术的一种优选，通式(I)所示的化合物中R4为氢，R3选自卤素、氰基、甲氧基、三氟甲基硫烷基、C1
‑
5的烷基、C1
‑
3的烯基、亚甲二氧基、三氟甲基、苯氧基单取代或多取代的苯基或者5,6,7,8
‑
四氢
‑2‑
萘基苯基、4
‑
(2
‑
呋喃基)苯基、未取代的苯基。4、根据权利要求3所述的一类靶向RIPK1激酶的新型抑制剂，其特征在于通式(I)所示的化合物中R4为氢，R3选自苯基、3,4
‑
二甲基苯基、4
‑
氰基苯基、3
‑
氰基苯基、3,4
‑
(亚甲二氧基)
‑
苯基、5,6,7,8
‑
四氢
‑2‑
萘基苯基、3,5
‑
二甲基苯基、2,4
‑
二氟苯基、4
‑
甲氧基苯基、4
‑
三氟甲基硫烷基
‑
苯基、4
‑
乙烯基苯基、4
‑
(2
‑
呋喃基)苯基、4
‑
叔丁基苯基、4
‑
三氟甲基苯基、2
‑
氯苯基、2
‑
甲基苯基、4
‑
正丙基苯基、4
‑
苯氧基苯基、4
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯基、2
‑
氟
‑4‑ꢀ
甲氧基苯基。
[0013]作为本专利技术的一种优选，所述的R1选自苯基、卤素或C1
‑
2单取代或多取代的苯基，R2选自羟基或氨基；优选当R2选自羟基时，R1选自苯基或氯取代的苯基；当R2选自氨基时，R1选自苯基或氟、氯、甲基单取代或多取代的苯基。
[0014]作为本专利技术的一种优选，当R2选自羟基时，R1选自苯基或4
‑
氯苯基；当R2选自氨基时，R1选自3
‑
氟
‑5‑
甲基苯基、3
‑
氟
‑4‑
氯苯基、2
‑
氟
‑3‑
氯苯基。
[0015]本专利技术化合物选自以下任意一种：
[0016][0017][0018][0019]作为本专利技术的一种优选，通式I
‑
II所示的化合物其药学上可接受的盐选自通式I
‑
II化合物与酸形成的酸加成盐，所述的酸选自：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
[0020]一种药物组合物，其中本专利技术所述的通式I
‑
II化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
[0021]作为本专利技术的一种优选，所述的药物组合物被制备成片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、冻干粉针或针剂中的任意一种剂型。
[0022]一种本专利技术所述的RIPK1激酶靶点抑制剂的制备方法：
[0023]路线1：目标化合物1
‑
17的合成
a
.
[0024][0025]a
试剂及反应条件:(a)取代芳香胺，丙酸,110℃,4
‑
6h；(b)二氯亚砜,四氢呋喃, 回流,2h；(c)浓氨水,四氢呋喃,0℃,30min.
[0026]路线2：目标化合物18
‑
37的合成
a
.
[0027][0028]a
试剂及反应条件:(a)3
‑
氟
‑5‑
甲基苯胺,丙酸,110℃,4h；(b)取代芳香胺,三(二亚苄基丙酮)二钯,2
‑
二环己基膦
‑
2',4',6'
‑
三异丙基联苯,碳酸铯,氮气保护,甲苯, 100℃,过夜反应；(c)氨
‑
甲醇溶液(7M),甲氧基镁,甲醇,80℃,24h.
[0029]路线3：目标化合物38
‑
43的合成
a
.
[0030][0031]a
试剂及反应条件:(a)一水合氢氧化锂,四氢呋喃/甲醇/水,室温反应,2h；(b)脂肪胺,2
‑
(7
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类靶向RIPK1激酶的新型抑制剂，其特征在于，选自结构如通式(I)或通式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1选自取代或未取代的芳香环；R2选自羟基或氨基；R3选自取代或未取代的芳香环；R4选自C1‑6的脂肪烃或氢。2.根据权利要求1所述的一类靶向RIPK1激酶的新型抑制剂，其特征在于所述的一类靶向RIPK1激酶的新型抑制剂选自结构如通式(I)所示的化合物，其中，R3为选自取代或未取代的苯环；R4为氢。3.根据权利要求2所述的一类靶向RIPK1激酶的新型抑制剂，其特征在于通式(I)所示的化合物中R4为氢，R3选自卤素、氰基、甲氧基、三氟甲基硫烷基、C1
‑
5的烷基、C1
‑
3的烯基、亚甲二氧基、三氟甲基、苯氧基单取代或多取代的苯基或者5,6,7,8
‑
四氢
‑2‑
萘基苯基、4
‑
(2
‑
呋喃基)苯基、未取代的苯基。4.根据权利要求3所述的一类靶向RIPK1激酶的新型抑制剂，其特征在于通式(I)所示的化合物中R4为氢，R3选自苯基、3,4
‑
二甲基苯基、4
‑
氰基苯基、3
‑
氰基苯基、3,4
‑
(亚甲二氧基)
‑
苯基、5,6,7,8
‑
四氢
‑2‑
萘基苯基、3,5
‑
二甲基苯基、2,4
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二氟苯基、4
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甲氧基苯基、4
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三氟甲基硫烷基
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苯基、4
‑
乙烯基苯基、4
‑
(2
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呋喃基)苯基、4
‑
叔丁基苯基、4
‑
三氟甲基苯基、2
‑
氯苯基、2
‑
甲基苯基、4
‑
正丙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔令义，王小兵，李尚，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：