一种5-硝基-6-甲基烟酸乙酯的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种5

【技术实现步骤摘要】
一种5
‑
硝基
‑6‑
甲基烟酸乙酯的合成方法
[0001]
：本专利技术属药物化学合成领域，具体涉及一种喹诺酮类药物中间体5
‑
硝基
‑6‑
甲基烟酸乙酯的合成方法。
[0002]
技术介绍
：喹诺酮类（quinolones）是人工合成的含4
‑
喹诺酮基本结构，对细菌DNA螺旋酶（DNA gyrase）具有选择性抑制作用的抗菌药物。目前发展迅速，临床广为使用。80年代合成的4
‑
氟喹诺酮类如环丙沙星、氧氟沙星等由于具有广谱、口服有效、副作用较少、耐药性强等优点。喹诺酮类药物目前已发展到第四代药物，发展迅速，临床广为使用，代表了特别重要的治疗进展。
[0003]关于目前该喹诺酮类药物中间体5
‑
硝基
‑6‑
甲基烟酸乙酯（V），主要用于PARP1抑制剂药物领域。是合成PARP1抑制剂药物所需的重要中间体。目前还没有公开报道的合成方法。
[0004]
技术实现思路
：本专利技术设计了一条新的路线，即以2
‑
羟基
‑6‑
甲基烟酸（I）为起始原料，通过合成化合物（II）、（III）、（IV），最终得到化合物5
‑
硝基
‑6‑
甲基烟酸乙酯（V）。
[0005]本专利技术提供了式V化合物的合成方法，其由以下路线制得：其中，（1）以式1化合物为原料，经浓硫酸和浓硝酸组成的混酸硝化得到式II化合物；(2) 式II化合物经三氯氧磷氯代、乙醇酯化得到式III化合物；(3) 式III化合物经水合肼肼解得到式IV化合物；(4)IV化合物经硫酸铜水溶液处理得到式V化合物。
[0006]优选地，式1化合物合成式II化合物步骤中，混酸与式1化合物的质量比为2.0~3.0:1.0，浓硝酸与浓硫酸质量比1:2.
‑
2.5，进一步优选地，式1化合物合成式II化合物步骤中，混酸的滴加温度为
‑
5~5
o
C，反应温度为85~90
o
C。
[0007]式II化合物合成式III化合物步骤中，溶剂选用甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿或氯苯；式II化合物与氯氧磷摩尔比为1.0：2.0~4.0，进一步优选1.0:3.0；氯代催化剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二异丙基乙胺或三乙胺，进一步优选为N,N
‑
二甲基甲酰胺。
[0008]优选地，式III化合物合成式IV化合物步骤中，反应溶剂为乙醇或二氧六环；式III化合物与水合肼的反应摩尔比为1.0:2.0~4.0，进一步优选为1.0:2.0 ；反应温度为40~60
o
C，进一步优选反应温度50
o
C。
[0009]优选地，式IV化合物合成式V化合物的步骤中，式IV化合物与硫酸铜的摩尔比为1.0:1.0~5.0；进一步优选为1.0:3.0；反应温度为80~100
o
C，进一步优选反应温度95
o
C。
[0010]有益效果：本专利技术设计了一条新的路线，即以2
‑
羟基
‑6‑
甲基烟酸（I）为起始原料，通过合成化合物（II）、（III）、（IV），最终得到化合物5
‑
硝基
‑6‑
甲基烟酸乙酯（V）。该条路线，原料易得，制备方法简便，收率高、便于工业化生产。
具体实施方式
[0011]为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术具体实施例对本专利技术技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0012]实施例11、2
‑
羟基
‑5‑
硝基
‑6‑
甲基烟酸（II）的合成在装有温度计、机械搅拌、恒压滴液漏斗装置的1L四口瓶中，加入浓硫酸150ml，2
‑
羟基
‑6‑
甲基烟酸（15.3g ，100mmol），冰盐浴冷却至
‑
5~0
o
C，控制温度在0
o
C左右滴加混酸溶液（18.8g ，200mmol 68%浓硝酸+15ml 98%浓硫酸）。滴加完毕，自然升温至室温搅拌1h，升温至90
o
C，继续搅拌1h。冷却至室温，将反应液缓慢加入到300ml冰水中，继续搅拌1h。过滤、水洗、干燥，得到黄色固体17.5g（88%）纯度98%。
[0013]Mp.270
‑
272 o
Cm/z（ES+）199.3（M+1）
+
2、2
‑
氯
‑5‑
硝基
‑6‑
甲基烟酸乙酯（III）的合成在装有温度计、机械搅拌装置的500ml四口瓶中，加入氯苯170ml，2
‑
羟基
‑5‑
硝基
‑6‑
甲基烟酸（17.0g，85mmol），三氯氧磷（39.0g，255mmol），N,N
‑
二甲基甲酰胺（2ml）；体系加热至130 o
C，此温度下保温3h；降温至40 ~45
o
C，减压浓缩除去氯苯及过量的三氯氧磷；浓缩
完后，剩余物加入30ml DCM，在25
o
C下滴加无水乙醇25ml，滴加完后此温度下继续搅拌5h；反应液浓缩至干，加入100ml水，150ml乙酸乙酯，搅拌分液，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至弱碱性；100ml饱和盐水洗涤一次。有机层浓缩，得到黄色粘稠状物，加入100ml石油醚打浆，过滤，得到黄色固体15.2克，收率73%，纯度98%。
[0014]3、2
‑
肼基
‑5‑
硝基
‑6‑
甲基烟酸乙酯（IV）的合成在装有温度计、机械搅拌装置的500ml四口瓶中，加入乙醇150ml，2
‑
氯
‑5‑
硝基
‑6‑
甲基烟酸乙酯（15.0g，61.3mmol），80%水合肼（4.0g，122.6mmol）；体系加热至50℃，此温度下搅拌3h，冷却至20℃，继续搅拌1h，得到淡黄色固体。过滤，冷乙醇洗涤，干燥得到淡黄色固体7.3g，纯度98%，收率50%。
[0015]m/z（ES+）241.1（M+1）
+
4、5
‑
硝基
‑6‑
甲基烟酸乙酯（V）的合成在装有温度计、机械搅拌装置的500ml四口瓶中，加入2
‑
肼基
‑5‑
硝基
‑6‑
甲基烟酸乙酯（7.0g，29.1mmol），水（150ml），硫本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式V化合物的合成方法，其特征在于，其由以下路线制得：式V化合物合成包括如下步骤：（1）以式1化合物为原料，经浓硫酸和浓硝酸组成的混酸硝化得到式II化合物；(2) 式II化合物经三氯氧磷氯代、乙醇酯化得到式III化合物；(3) 式III化合物经水合肼肼解得到式IV化合物；(4)式IV化合物经硫酸铜水溶液处理得到式V化合物。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式1化合物合成式II化合物步骤中，混酸与式1化合物的质量比为2.0~3.0:1.0，浓硝酸与浓硫酸质量比1:2.
‑
2.5。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，式1化合物合成式II化合物步骤中，混酸的滴加温度为
‑
5~5
o
C，反应温度为85~90
o
C。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式II化合物合成式III化合物步骤中，溶剂选用甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙光明，徐明，黄尔清，顾玉龙，金玉宝，
申请(专利权)人：南京艾康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：