用于MR分子成像的基于锰的螯合缀合物制造技术

本发明专利技术涉及用于MR分子成像的基于锰的螯合缀合物。在此提供是对锰具有高亲和力的金属螯合配体的实例。所得的金属络合物可以用作MRI造影剂，并且可以用在生化靶标的存在下结合生化靶标或导致弛豫率变化的部分进行官能化。化。

【技术实现步骤摘要】
用于MR分子成像的基于锰的螯合缀合物
[0001]本申请是中国专利申请201680054836.7的分案申请，原申请201680054836.7的申请日为2016年08月12日，其名称为“用于MR分子成像的基于锰的螯合缀合物”。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求于2015年8月13日提交的美国临时申请序列号62/204,519和于2016年6月30日提交的美国临时申请序列号62/356,732的优先权，这些文件的内容通过引用以其全部内容结合在此。
[0004]联邦资助的研究或开发
[0005]本专利技术在受美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的政府支持下完成，批准号为R01 CA161221。美国政府享有本专利技术的一定的权利。


[0006]本专利技术涉及金属螯合配体，并且更具体地涉及可以用作用于磁共振成像的造影剂的这些配体的锰螯合络合物。
[0007]专利技术背景
[0008]目前在磁共振(MR)中使用的许多金属螯合配体是被设计用于镧系元素(III)离子如钆(III)的螯合的聚氨基聚羧酸酯金属结合螯合配体。所有可商购的MR造影配制品都含有钆(III)的金属
‑
螯合化合物。然而，近十年来，在接受含有钆(III)的MR造影配制品的患者中，人们越来越多地意识到钆(III)诱导的毒性。这种毒性表现为肾源性系统性纤维化(NSF)。经历慢性肾病的患者对钆(III)诱导的NSF尤其易感，并且通常不向患有严重慢性肾病的患者给予MR造影配制品。为避免钆(III)相关的毒性的可能性，因此鉴定不含钆(III)的MR造影剂将是有用的。
[0009]有效的造影剂必须含有若干个特征。它应该有很高的弛豫率以产生图像对比度。弛豫率是金属螯合物弛豫水质子的能力，并且被定义为水的弛豫速率除以螯合物的毫摩尔浓度的变化。弛豫率取决于许多分子因素。对于高弛豫率，使用具有高自旋量子数的金属离子是有利的；具有一个或多个与金属离子直接结合的水分子是有利的；并且结合的水分子应该与溶剂中的其他水分子经受非常快速的化学交换。大多数金属离子在提供MR造影所需的浓度下是有毒的。因此，金属离子应该与具有足够稳定性的多齿配体螯合，以防止金属离子被大量释放到体内。
[0010]鉴定形成高弛豫率化合物的金属螯合配体也是有价值的，这些高弛豫率化合物在生化靶标的存在下结合生化靶标或改变弛豫率。在非结合形式的化合物经由排泄被清除后，结合生化靶标的化合物使得在延迟期检测靶标蛋白质、酶或细胞成为可能。在生化靶标的存在下改变弛豫率的化合物将提供靶标场所MRI信号强度的变化。用MRI来检测生物化学过程中的变化的能力将提供非侵入性手段来分期或监测疾病状态(例如癌症、炎症、纤维化和血栓形成)的进展。此类化合物和成像方法也将提供追踪治疗反应的非侵入性手段。

技术实现思路

[0011]本披露基于螯合配体的一种或多种修饰以在生化靶标的存在下结合生化靶标或增强所得的金属螯合物的弛豫率，或提供所得的金属螯合物的另外稳定性来防止金属离子在体内解离。这些修饰包括：改变供体基团(直接与金属离子配位的官能团)、引入在第二配位层组成水(例如通过氢键)的基团、引入促进水与金属离子的交换开启或关闭的基团、引入通过增加分子量或通过将金属螯合物靶向大分子(例如蛋白质)来减缓分子翻转的基团、和引入支持或促进金属氧化态改变的基团。供体基团可以包括许多官能度，以利用高弛豫率机制(包括：通过举例，经由结合大分子靶标来增强弛豫率，或响应于酶活性来改变氧化态)。
[0012]用螯合配体制备的金属螯合物可以用技术(包括在不同磁场和温度下的弛豫率测量，和可变温度
17
O NMR测量)来检测。
[0013]最后，螯合配体可以用于制备放射性金属离子的诊断和/或治疗组合物。
[0014]在此提供的是具有式(I)的化合物：
[0015][0016]或其药学上可接受的盐，
[0017]其中：
[0018]R1选自下组，该组由以下组成：C2‑
C6亚烷基、C3‑
C
10
环亚烷基、4
‑
10元杂环亚烷基、C6‑
C
10
亚芳基、5
‑
10元杂亚芳基、(C1‑
C6)二烷基)(C6‑
C
10
亚芳基)、和(C1‑
C6)二烷基(5
‑
10元杂亚芳基)，其中该亚烷基、环亚烷基、杂环亚烷基、亚芳基、和杂亚芳基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R
X
基团取代，并且其中R1经由R1上的1,2或1,3位置与相邻氮结合；
[0019]每个R2和R3独立地选自下组，该组由以下组成：H、CO2H、(C1‑
C6烷基)CO2H、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C4‑
C6环烷基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
6元杂环基、5
‑
6元杂芳基、C(O)NR4R5、CH2NHCOR4、C(O)N(OH)R4、C(O)NHSO2R4、CH2NHSO2R4、N(OH)C(O)R4、P(R4)O2R5、PO3R4R5、和[L]‑
[TBM]；
[0020]每个R4和R5独立地选自下组，该组由以下组成：H、C1‑
C6烷基、和[L]‑
[TBM]，其中该烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R
X
基团取代；
[0021]DG选自下组，该组由以下组成：
[0022][0023]和
[0024][0025]或任何具有式IV和V的构造异构体，其中
[0026]每个Y独立地是CH、CZ、N、O、S或NR4；
[0027]Q是CH、CZ、N、O、S或NR4；
[0028]每个Z独立地选自下组，该组由以下组成：H、OH、OR4、CO2R4、
‑
(C1‑6烷基)CO2H、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C4‑
C6环烷基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
6元杂环基、5
‑
6元杂芳基、C(O)NR4R5、CH2NHCOR4、C(O)N(OH)R4、C(O)NHSO2R4、CH2NHSO2R4、N(OH)C(O)R4、P(R4)O2R5、PO3R4R5、和
‑
[L]‑
[TBM]，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R
X
基团取代；
[0029]L是接头；
[0030]TBM是靶标结合部分；并且
[0031]每个R
X
独立地选自下组，该组由以下组成：OH、S本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有式(XVII)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1为C3‑
C
10
环亚烷基，其任选地被1、2、3、或4个独立选择的R
X
基团取代，并且其中R1经由R1上的1,2或1,3位置与相邻氮结合；每个R2和R3独立地选自下组，该组由以下组成：H、CO2H、(C1‑
C6烷基)CO2H、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C4‑
C6环烷基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
6元杂环基、5
‑
6元杂芳基、C(O)NR4R5、CH2NHCOR4、C(O)N(OH)R4、C(O)NHSO2R4、CH2NHSO2R4、N(OH)C(O)R4、P(R4)O2R5、PO3R4R5、和[L]
‑
[TBM]；每个R4和R5独立地选自下组，该组由以下组成：H、C1‑
C6烷基、和[L]
‑
[TBM]，其中该烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R
X
基团取代；DG选自下组，该组由以下组成：DG选自下组，该组由以下组成：其中每个Y独立地是CH、CZ、或NR4；Q是CH；每个Z独立地选自下组，该组由以下组成：H、OH、OR4、CO2H、和C1‑
C6烷基，其中该烷基任选
地被1、2、3、或4个独立选择的R
X
基团取代；L是接头；TBM是靶标结合部分，其中每个TBM独立地选自结合以下物质中的一个或多个的TBM，所述物质为：人血清白蛋白(HSA)；纤维蛋白；选自胶原蛋白、弹性蛋白和饰胶蛋白聚糖的心肌的细胞外组分；选自过氧化物酶和蛋白酶的在炎症或癌症中分泌的细胞外酶；选自透明质酸(HA)、肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、硫酸角质素、多能蛋白聚糖、双糖链蛋白聚糖、失调的硫醇/二硫化物组合物、跨膜蛋白的蛋白水解片段、纤连蛋白的病变的细胞外组分；叶酸受体；玻连蛋白；α
‑
v
‑
β
‑
3和α
‑
v
‑
β
‑
5整联蛋白；基质金属蛋白酶(MMPs)；卟啉；和膦酸盐；每个R
X
独立地选自下组，该组由以下组成：OH、SH、CN、NO2、卤基、氨基、亚硫酰基、亚磺酰基、磺酰基、磺基、和C1‑
C4烷基；并且M选自下组，该组由以下组成：Gd(III)、Fe(III)、Mn(II)、Mn(III)、Cr(III)、Cu(II)、Cu(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Pr(III)、Eu(II)、Eu(III)、Nd(III)、La(III)、Lu(III)、Sm(III)、Tb(III)、Tb(IV)、Tm(III)、Y(III)、In(III)、Ga(III)、Tc(III)、Tc(IV)、Tc(V)、Re(III)、Re(IV)、Re(V)、Bi(III)、和Yb(III)；其中，如果所有Y都是CH，则R2或R3中的至少一个不是H；并且其中，如果所有R2和R3都是H，并且式IV中的至少一个Y不是CH，则R1不是C2亚烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
或其药学上可接受的盐。3.一种具有式(XVIII)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1选自下组，该组由以下组成：C3‑
C
10
环亚烷基，其任选地被1、2、3、或4个独立选择的R
X
基团取代，并且其中R1经由R1上的1,2或1,3位置与相邻氮结合；R2、R3、和R4独立地选自具有以下式的化合物的组：地选自具有以下式的化合物的组：R5和R6独立地选自下组，该组由以下组成：H、CO2H、(C1‑
C6烷基)CO2H、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C4‑
C6环烷基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
6元杂环基、5
‑
6元杂芳基、C(O)NR7R8、CH2NHCOR7、C(O)N(OH)R7、C(O)NHSO2R7、CH2NHSO2R7、N(OH)C(O)R7、P(R7)O2R8、PO3R7R8、和[L]
‑
[TBM]；X是CZ、N、或NR7；每个W独立地是CH、CZ、N、或NR7；每个Z独立地选自：H、OH、OR4、CO2H、或(C1‑6烷基)，其中该烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R
X
基团取代；
每个R7和R8独立地选自下组，该组由以下组成：H、C1‑
C6烷基、和
‑
[L]
‑
[TBM]，其中该烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R
X
基团取代；DG选自下组，该组由以下组成：DG选自下组，该组由以下组成：其中每个Y独立地是CH、CZ1、N、或NR7；Q是CH；每个Z1独立地选自：H、OH、OR7、CO2H、或C1‑
C6烷基，其中该烷基任选地被1、2、3或4个独立选择的R
X
基团取代；L是接头；TBM是靶标结合部分，其中每个TBM独立地选自结合以下物质中的一个或多个的TBM，所述物质为：人血清白蛋白(HSA)；纤维蛋白；选自胶原蛋白、弹性蛋白和饰胶蛋白聚糖的心肌的细胞外组分；选自过氧化物酶和蛋白酶的在炎症或癌症中分泌的细胞外酶；选自透明质酸(HA)、肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、硫酸角质素、多能蛋白聚糖、双糖链蛋白聚糖、失调的硫醇/二硫化物组合物、跨膜蛋白的蛋白水解片段、纤连蛋白的病变的细胞外组分；叶酸受体；玻连蛋白；α
‑
v
‑
β
‑
3和α
‑
v
‑
β
‑
5整联蛋白；基质金属蛋白酶(MMPs)；卟啉；和膦酸盐；每个R
X
独立地选自下组，该组由以下组成：OH、SH、CN、NO2、卤基、氨基、亚硫酰基、亚磺酰基、磺酰基、磺基、和C1‑
C4烷基；并且M选自下组，该组由以下组成：Gd(III)、Fe(III)、Mn(II)、Mn(III)、Cr(III)、Cu(II)、Cu(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Pr(III)、Eu(II)、Eu(III)、Nd(III)、La(III)、Lu(III)、Sm(III)、Tb(III)、Tb(IV)、Tm(III)、Y(III)、In(III)、Ga(III)、Tc(III)、Tc(IV)、Tc(V)、Re(III)、Re(IV)、Re(V)、Bi(III)、和Yb(III)；并且
...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃里克，
申请(专利权)人：通用医疗公司，
类型：发明
国别省市：