一种氟骨化醇20S异构体的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机化学技术领域，公开了一种氟骨化醇20S异构体的制备方法，包含以下步骤：化合物1在有机溶剂一中于四丁基氟化铵的催化下与(三氟甲基)三甲基硅烷反应得到化合物3；化合物3在有机溶剂二中于酸性条件下脱保护得到化合物4；化合物4在有机溶剂三中与氧化剂反应得到化合物5；化合物5在有机溶剂四中于碱性条件下与含硅基的羟基保护基试剂反应得到化合物6；化合物6在有机溶剂五中于碱性条件下与化合物7进行偶联反应得到化合物8；化合物8在有机溶剂六中与脱硅基保护基试剂反应得到氟骨化醇20S异构体。本发明专利技术的合成方法反应条件温和、环境友好、收率高，总收率高达60％以上，大幅降低了制备该杂质的研发成本。大幅降低了制备该杂质的研发成本。大幅降低了制备该杂质的研发成本。

【技术实现步骤摘要】
一种氟骨化醇20S异构体的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机化学
，特别是涉及一种氟骨化醇20S异构 体的制备方法。

技术介绍

[0002]氟骨化醇(Falecalcitriol)，是由大正(Taisho)、Kissei和大日本住 友(Dainippon Sumitomo)联合研发的骨化三醇类似物，在体内及体外 均有较高的效力，在体内有更长的作用时间。该药改善了由于缺少维 生素D而引起的骨科疾病和症状，同时可用于促进钙的吸收以补充缺乏 的钙，防止骨质疏松。用于治疗透析期间患者的继发性甲状旁腺功能 亢进，甲状旁腺功能减退，佝偻病和骨软化症。其结构式如下：
[0003][0004]在药物开发过程中杂质研究是重要的一个环节，质量标准的建立 需要一定数量的杂质标准品，为了得到足量的杂质标准品，开发杂质 定向合成方法是药物开发的一项重要任务。
[0005]氟骨化醇20S异构体的结构式如上所示，氟骨化醇20S异构体杂质 为汇聚法制备氟骨化醇的工艺杂质，由氟骨化醇起始物料CD环中的 20S
‑
CD环引入，是氟骨化醇原料药质量标准建立必须研究的特定杂质。 但是氟骨化醇20S异构体杂质的合成方法尚无文献报道，目前制备氟骨 化醇20S异构体杂质的方法是从API中通过制备液相进行分离，由于氟 骨化醇20S异构体在API中的含量很低，所以制备氟骨化醇原料药质量 标准研究所需的杂质对照品难度极大，成本极高。

技术实现思路

[0006]有鉴于此，为满足氟骨化醇原料药质量标准建立时对氟骨化醇的 20S异构体杂质的需要，本专利技术提供了一种氟骨化醇20S异构体定向合 成的方法，为药品研发提供必需的标准品，同时大幅降低了制备该杂 质的研发成本。
[0007]本专利技术提供了一种氟骨化醇20S异构体的制备方法，包括以下步 骤：
[0008](1)以四丁基氟化铵(TBAF)为催化剂，化合物1在有机溶剂 一中与(三氟甲基)三甲基硅烷(TMSCF3)反应，得到化合物3；
[0009](2)在酸性条件下，所述化合物3在有机溶剂二中脱保护，得到 化合物4；
[0010]具体的，将所述化合物3溶于所述有机溶剂二中形成0.1
‑
0.5mol/L 的溶液，添加
酸的水溶液，15
‑
60℃搅拌12
‑
36h，经碳酸氢钠水溶液淬 灭、萃取、水洗、干燥和纯化等操作，得到化合物4。
[0011](3)所述化合物4在有机溶剂三中与氧化剂反应，得到化合物5；
[0012]具体的，将所述化合物4溶于所述有机溶剂三中，添加所述氧化剂， 在15
‑
45℃下搅拌反应3
‑
6h，经过滤、纯化等操作，得到化合物5。
[0013](4)在碱性条件下，所述化合物5在有机溶剂四中与硅烷保护基 试剂反应，得到化合物6；
[0014]具体的，将所述化合物5溶于所述有机溶剂四中，添加有机碱试剂， 氮气保护下降温至0
‑
10℃，添加硅烷保护基试剂，于10
‑
50℃反应8
‑
36h， 反应完成后以所述有机溶剂四稀释，以2％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液 洗涤、水依次洗涤，纯化，得到化合物6。
[0015](5)在碱性条件下，所述化合物6在有机溶剂五中与化合物7进行 偶联反应，得到化合物8；
[0016]具体的，氮气保护下将所述化合物7以所述有机溶剂五溶解，降温 至
‑
80
‑
～40℃，添加有机金属碱试剂，添加所述化合物6的有机溶剂五 溶液，于
‑
80～
‑
40℃反应2h，饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(EA) 萃取，水洗，干燥，纯化，得到化合物8。
[0017](6)所述化合物8在有机溶剂六中与脱硅基保护基试剂反应，得 到化合物9，即为氟骨化醇20S异构体；
[0018]具体的，将所述化合物8溶于所述有机溶剂六中，添加酸或酸的水 溶液，或含氟离子试剂，15
‑
60℃搅拌12
‑
36h，经后处理和纯化等操作， 得到化合物9，即氟骨化醇20S异构体。
[0019]优选的，在上述氟骨化醇20S异构体的制备方法中，所述化合物1 中A为侧链酯基结构，包括但不限于乙酯，甲酯、异丙酯、丁酯；所 述化合物1和所述化合物3中B为羟基保护基，包括但不限于TBS、 TMS、TES、TBDPS、DIPS、DPS和TIPDS。
[0020]优选的，在上述氟骨化醇20S异构体的制备方法中，步骤(1)包 括以下步骤：
[0021]A.以四丁基氟化铵为催化剂，所述化合物1在有机溶剂一中与(三 氟甲基)三甲基硅烷反应，得到化合物2；
[0022]具体的，氮气保护下将所述化合物1溶于所述有机溶剂一中，添 加TMSCF3和TBAF，20
‑
30℃下反应4
‑
6h，添加水淬灭TMSCF3后， 添加TBAF搅拌10min，后经水洗、干燥、浓缩、纯化等操作，得到化 合物2；
[0023]B.以四丁基氟化铵为催化剂，所述化合物2继续在有机溶剂一中 与(三氟甲基)三甲基硅烷反应，得到化合物3；
[0024]具体的，氮气保护下将所述化合物1溶于所述有机溶剂一中，添 加TMSCF3和TBAF，20
‑
30℃下反应4
‑
6h，添加水淬灭TMSCF3后， 添加TBAF搅拌10min，后经水洗、干燥、浓缩、纯化等操作，得到化 合物3。
[0025]优选的，在上述氟骨化醇20S异构体的制备方法中，步骤A中所 述化合物1、(三氟甲基)三甲基硅烷与四丁基氟化铵的摩尔比为1:(1.1
‑
10):(0.05
‑
1)，进一步优选为1:3:0.1；
[0026]所述四丁基氟化铵为四丁基氟化铵的水合物或者四丁基氟化铵的 四氢呋喃溶液，进一步优选为四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液；
硅酯(TMSOTf)、三乙基氯硅烷(TESCl)、三氟甲磺酸三乙基硅酯 (TESOTf)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)、三氟甲磺酸叔丁基二 甲基硅酯(TBDMSOTf)、叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)、三氟甲 磺酸叔丁基二苯基硅酯(TBDPSOTf)、三异丙基氯硅烷(TIPSCl)、三 氟甲磺酸三异丙基硅酯(TIPSOTf)，进一步优选为TESCl。
[0048]优选的，在上述氟骨化醇20S异构体的制备方法中，步骤(5)中 所述化合物6、所述化合物7和所述碱的摩尔比为1:(1.1
‑
2):(1.1
‑
3)，进 一步优选为1:1.5:3；
[0049]所述碱为正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、甲基锂、 乙基锂、丙基锂、苯基锂中的一种，进一步优选为正丁基锂；
[0050]所述有机溶剂五为无水四氢呋喃本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氟骨化醇20S异构体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以四丁基氟化铵为催化剂，化合物1在有机溶剂一中与(三氟甲基)三甲基硅烷反应，得到化合物3；(2)在酸性条件下，所述化合物3在有机溶剂二中脱保护，得到化合物4；(3)所述化合物4在有机溶剂三中与氧化剂反应，得到化合物5；(4)在碱性条件下，所述化合物5在有机溶剂四中与硅烷保护基试剂反应，得到化合物6；(5)在碱性条件下，所述化合物6在有机溶剂五中与化合物7进行偶联反应，得到化合物8；(6)所述化合物8在有机溶剂六中与脱硅基保护基试剂反应，得到化合物9，即为氟骨化醇20S异构体；
2.根据权利要求1所述的氟骨化醇20S异构体的制备方法，其特征在于，所述化合物1中A为侧链酯基结构，包括乙酯，甲酯、异丙酯、丁酯；所述化合物1和所述化合物3中B为羟基保护基，包括TBS、TMS、TES、TBDPS、DIPS、DPS和TIPDS。3.根据权利要求1或2所述的氟骨化醇20S异构体的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括以下步骤：A.以四丁基氟化铵为催化剂，所述化合物1在有机溶剂一中与(三氟甲基)三甲基硅烷反应，得到化合物2；B.以四丁基氟化铵为催化剂，所述化合物2继续在有机溶剂一中与(三氟甲基)三甲基硅烷反应，得到化合物3；4.根据权利要求3所述的氟骨化醇20S异构体的制备方法，其特征在于，步骤A中所述化合物1、(三氟甲基)三甲基硅烷与四丁基氟化铵的摩尔比为1:(1.1
‑
10):(0.05
‑
1)；所述有机溶剂一为四氢呋喃、N,N
‑
二甲基甲酰胺、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙醚、二甲醚、甲基叔丁基醚中的任意一种或多种；反应温度为20
‑
30℃。5.根据权利要求3所述的氟骨化醇20S异构体的制备方法，其特征在于，步骤B中所述化合物2、(三氟甲基)三甲基硅烷与四丁基氟化铵的摩尔比为1:(1.1
‑
10):(0.05
‑
1)；所述有机溶剂一为四氢呋喃、N,N
‑
二甲基甲酰胺、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙醚、二甲醚、甲基叔丁基醚中的任意一种或多种；反应温度为20
‑
30℃。6.根据权利要求1所述的氟骨化醇20S异构体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述酸为甲烷磺酸、硫酸、氢氟酸、盐酸中的任意一种或多种，且所述化合物3与所述酸的摩尔比为1：(5
‑
30)；所述有机溶剂二为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯中的任意一种或多种；
反应温度为15
‑
60℃。7.根据权利要求1所述的氟骨化醇20S异构体的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：马庆童，麦超勇，汪泓，陈阳生，刘振玉，王明刚，孙桂玉，臧云龙，刘晓霞，杜昌余，
申请(专利权)人：正大制药青岛有限公司，
类型：发明
国别省市：