一种制备4-氯乙酰乙酸甲酯的酯化方法技术

本发明专利技术提供一种制备4

【技术实现步骤摘要】
一种制备4
‑
氯乙酰乙酸甲酯的酯化方法


[0001]本专利技术涉及化工领域，具体地涉及一种制备4
‑
氯乙酰乙酸甲酯的酯化方法。

技术介绍

[0002]4‑
氯乙酰乙酸甲酯主要用于医药和农药领域，尤其是作为抗艾滋病药度鲁特韦(Dolutegravir)的中间体，具有广阔的市场前景。
[0003]目前工业生产上主要的4
‑
氯乙酰乙酸甲酯常规生产方法为间歇法生产。首先将双乙烯酮溶解在溶剂中，并将其冷却至
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30℃～
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10℃，开启搅拌，向反应釜中以一定流量通入一定量氯气，在
‑
30℃～
‑
10℃下保温1～2h，氯化反应结束后向其中滴入一定量的甲醇，控制反应温度为0～5℃，滴毕升温至20～25℃，保温1h，酯化反应结束后，对其进行碱中和，蒸除溶剂，然后进行减压蒸馏，得无色液体成品即为4
‑
氯乙酰乙酸甲酯。通入氯气的反应是氯化反应，加入甲醇的反应是酯化反应。
[0004]目前市场上多家供应商按照常规生产方法所生产的4
‑
氯乙酰乙酸甲酯工业品中4
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑2‑
丁烯酸甲酯杂质偏大，其含量在0.7％～2.0％之间，进而造成4
‑
氯乙酰乙酸甲酯纯度在97.0％～98.8％之间，纯度偏低，作为医药中间体，难以满足客户所需的更高规格质量要求。
[0005]另外，4
‑
氯乙酰乙酸甲酯与4
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑2‑
丁烯酸甲酯(如式II所示)杂质之间的沸点相差很小(在减压条件下约2～3℃)，精馏后4
‑
氯乙酰乙酸甲酯成品中此杂质含量＞0.5％，难以一次降至0.1％以内。
[0006][0007]因此，本领域迫切需要制备高纯度4
‑
氯乙酰乙酸甲酯的方法，从而降低4
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑2‑
丁烯酸甲酯等杂质的含量。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是提供一种制备4
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氯乙酰乙酸甲酯的方法，从而降低4
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑2‑
丁烯酸甲酯等杂质的含量,进而提高4
‑
氯乙酰乙酸甲酯的成品品质。
[0009]本专利技术提供了一种制备4
‑
氯乙酰乙酸甲酯的酯化方法，包括以下步骤：
[0010](a)在惰性溶剂中，在副产物抑制剂存在下，将含式Ia化合物的原料与甲醇进行酯化反应，从而形成4
‑
氯乙酰乙酸甲酯；
[0011][0012]其中，所述的副产物抑制剂包括季铵盐。
[0013]在另一优选例中，所述副产物抑制剂选自下组：四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丙基氯化铵、四丙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢氨、苯基三乙基氯化铵、苯基三丁基氯化铵、三丁基丙基氯化铵、四己基溴化铵、四己基氯化铵、四苯基溴化铵、三辛基甲基氯化铵、三辛基甲基溴化铵、三辛基丙基溴化铵、三壬基甲基氯化铵、三壬基甲基溴化铵、癸基三甲基氯化铵、双十二烷基二乙基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基二甲基乙基溴化铵、双十六烷基二甲基氯化铵，或其组合。
[0014]在另一优选例中，所述的副产物抑制剂选自下组：四丁基溴化铵、苯基三乙基氯化铵、十六烷基二甲基乙基溴化铵，或其组合。
[0015]在另一优选例中，在步骤(a)中，所述惰性溶剂选自下组：氯仿、石油醚、二氯甲烷、正己烷，或其组合。
[0016]在另一优选例中，在步骤(a)中，所述惰性溶剂为二氯甲烷。
[0017]在另一优选例中，在步骤(a)中，所述反应条件包括：控制反应温度为0～5℃加入甲醇，滴毕升温至20～25℃并保温反应1～2h。
[0018]在另一优选例中，所述的步骤(a)中包括步骤：将副产物抑制剂和甲醇同时或先后加入反应体系中。
[0019]在另一优选例中所述的步骤(a)中包括步骤：先向含式Ia化合物的原料中加入副产物抑制剂，然后再加入甲醇，进行酯化反应。
[0020]在另一优选例中，所述的步骤(a)中包括步骤：向含式Ia化合物的原料中加入副产物抑制剂和无水甲醇的混合物，进行酯化反应。
[0021]在另一优选例中，在步骤(a)之前，所述方法还包括：
[0022](a0)在双乙烯酮溶液中通入氯气，进行氯化反应，从而获得含式Ia化合物的原料
[0023][0024]在另一优选例中，所述副产物抑制剂与双乙烯酮的摩尔比为1：5～2000。
[0025]在另一优选例中，所述副产物抑制剂与双乙烯酮的摩尔比为1：10～1000。
[0026]在另一优选例中，所述的步骤(a0)中，通入氯气的流量为10
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50g/h，优选15
‑
40g/h。
[0027]在另一优选例中，所述方法还包括：
[0028](b)对步骤(a)形成的反应混合物进行后处理，从而获得4
‑
氯乙酰乙酸甲酯成品。
[0029]在另一优选例中，所述的后处理选自下组：水洗涤、碱中和、减压蒸除溶剂、萃取、
减压精馏，或其组合。
[0030]在另一优选例中，所述的步骤(b)包括：
[0031](b1)对所述反应混合物进行经后处理，从而得到4
‑
氯乙酰乙酸甲酯粗品；和
[0032](b2)对所述4
‑
氯乙酰乙酸甲酯粗品进行减压精馏，从而得到4
‑
氯乙酰乙酸甲酯成品。
[0033]在另一优选例中，所述的4
‑
氯乙酰乙酸甲酯成品的4
‑
氯乙酰乙酸甲酯纯度P1≥99.2％，更佳地P1≥99.3％。
[0034]在另一优选例中，所述的4
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氯乙酰乙酸甲酯成品的杂质4
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑2‑
丁烯酸甲酯含量C1≤0.3％，更佳地C1≤0.1％。
[0035]应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
[0036]本专利技术人通过长期而深入的研究，通过大量试验和筛选，首次意外地发现，在特定的副产物抑制剂存在下，可以在对工艺基本上不改动的情况下，就可显著降低4
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氯
‑3‑
甲氧基
‑2‑
丁烯酸甲酯等难分离杂质的含量，从而可制备高纯度的4
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氯乙酰乙酸甲酯。实验表明，与常规工艺相比，本专利技术所述方法可使成品纯度提高本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备4
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氯乙酰乙酸甲酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)在惰性溶剂中，在副产物抑制剂存在下，将含式Ia化合物的原料与甲醇进行酯化反应，从而形成4
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氯乙酰乙酸甲酯；其中，所述的副产物抑制剂包括季铵盐。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述副产物抑制剂选自下组：四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丙基氯化铵、四丙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢氨、苯基三乙基氯化铵、苯基三丁基氯化铵、三丁基丙基氯化铵、四己基溴化铵、四己基氯化铵、四苯基溴化铵、三辛基甲基氯化铵、三辛基甲基溴化铵、三辛基丙基溴化铵、三壬基甲基氯化铵、三壬基甲基溴化铵、癸基三甲基氯化铵、双十二烷基二乙基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基二甲基乙基溴化铵、双十六烷基二甲基氯化铵，或其组合。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)中，所述惰性溶剂选自下组：氯仿、石油醚、二氯甲烷、正己烷，或其组合。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)中，反应条件包括：控制反应温度为0～5℃匀速滴加甲醇，滴毕升温至20～25℃并保温反应1～2h。5.根据权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李连中，鲁向阳，
申请(专利权)人：上海创诺医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：