针对生长抑素受体的多肽偶联药物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了针对生长抑素受体的多肽偶联药物及其应用。该针对生长抑素受体的多肽偶联药物的结构通式为其中，X1选自Phe、D

【技术实现步骤摘要】
针对生长抑素受体的多肽偶联药物及其应用


[0001]本专利技术涉及癌症治疗，特别是胰腺癌治疗过程中所涉及的产品领域，具体涉及针对生长抑素受体的多肽偶联药物及其应用。

技术介绍

[0002]2021年初，世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布了2020年全球最新癌症负担数据。2020年全球男性新发癌症1007万例，而女性新发癌症923万例。根据数据显示，中国新发癌症人数及癌症死亡人数均位居全球第一。
[0003]目前，癌症的治疗方法，主要有手术治疗、化疗、放疗等，其中化疗是目前治疗癌症主要手段之一。但是在治疗的过程中，患者存在明显的恶心、呕吐、脱发、消瘦等毒副作用，给患者带来很大的不适感。
[0004]目前用于癌症化疗的小分子药物，往往在杀伤肿瘤细胞的同时，也会杀伤大量的人体正常细胞，导致患者的免疫力快速下降，毒副作用大。
[0005]相比于小分子药物，目前正在兴起的单抗药物在癌症治疗方面无疑具有靶向性强的优点。但是，与传统的小分子药物相比，抗体药物的靶点数量相对较少，限制了其在各类疾病治疗中的应用。
[0006]多肽分子量相对较小，相比于抗体药物，在生产制造过程中，不仅成本较低，而且获得的产品纯度比抗体药物要高很多，相应的药物副作用也比较小，同时生产成本要远远低于抗体药物。多肽药物组织渗透性更强，联合抗癌药物用于肿瘤靶向治疗，具有更好药物靶向传递途径和疗效。目前多肽偶联药物已经成为肿瘤靶向治疗一个新的研究热点。
[0007]肿瘤靶向肽(tumor homing peptides，THPs)是指能够特异的结合到肿瘤细胞和肿瘤血管的多肽，通常是由5～31个氨基酸构成的分子量较小的活性肽。小分子多肽具有如下优点：与抗体相比，克服了抗体存在的异源性问题；分子量较小，易通过生理屏障，有效渗透组织，亲和力高，确保可以高效的浓聚配体；易化学合成，成本低。
[0008]生长抑素受体(SSTR)，在许多肿瘤细胞和肿瘤血管中的表达水平相对较高。这为开发选择性靶向SSTR特异性位点的各种细胞毒性偶联药物提供了一种新的思路。一些有效的化疗药物如喜树碱(CPT)、甲氨蝶呤(MTX)、紫杉醇(PTX)和多柔比星(DOX)已与生长抑素(SST)类似物完成偶联，相应的药物目前正处于临床研究阶段。
[0009]这些SSTR偶联物将化疗药物输送到受体特异性位点，增强抗肿瘤功效，减少对正常组织的毒副作用，并在一定程度上克服多种耐药性，在癌症治疗上具有非常明显的优势。
[0010]胰腺癌是所有癌症中生存率相对最低的癌症，其手术切除率低、预后差、病死率高。多年来，胰腺癌的治疗没有过大的进展，也是患者预后差的重要原因之一。
[0011]吉西他滨是目前胰腺治疗较为常用的化疗药物。但是因为没有实现靶向性治疗，吉西他滨本身对正常细胞的损害较大，因此用药量受到了很大的限制，患者的耐药性以及治疗效果也均不是很理想。

技术实现思路

[0012]为了解决现有技术中的不足，本专利技术的目的是提供针对生长抑素受体的靶向多肽偶联药物及其应用。
[0013]本专利技术第一方面提供针对生长抑素受体的多肽偶联药物，其结构通式如下：
[0014][0015]其中，X1选自Phe、D
‑
Phe、Tyr和D
‑
Tyr中的一种。
[0016]本专利技术第二方面提供所述针对生长抑素受体的多肽偶联药物作为癌症特异性靶向治疗药物的应用。
[0017]本专利技术第三方面提供一种癌症特异性靶向治疗的药物组合物，其包括所述多肽偶联药物或其组合。
[0018]进一步地，所述癌症包括胰腺癌、肝癌、乳腺癌、头颈癌、喉脑癌、结肠直肠癌、食道癌、卵巢癌、子宫癌、膀胱癌、前列腺癌、宫颈癌、皮肤癌、肾癌、肺癌、视网膜癌、胆囊腺癌、多发性骨髓瘤、腺瘤、各种淋巴瘤或黑色素瘤。
[0019]优选地，所述癌症为胰腺癌。
[0020]本专利技术的有益效果为：
[0021]1、本专利技术的多肽偶联药物，相比于小分子抗肿瘤药物而言，作为载体的多肽序列具有对应的靶向性，能够定向的把抗肿瘤药物穿透癌细胞的细胞膜，并完成小分子药物的释放，进行肿瘤的治疗。
[0022]2、本专利技术的多肽偶联药物，通过化学合成的方法，多肽序列进行相应的环化，形成稳定构象的多肽序列，这样可以避免多肽在体内的提前降解。
[0023]3、本专利技术的多肽偶联药物，在一个药物分子中，引入了两分子的细胞毒性药物吉西他滨，增加了肿瘤药物的治疗效果。
附图说明
[0024]图1为多肽偶联药物1纯品MS分析图(MW：1854.09)；
[0025]图2为多肽偶联药物1纯品HPLC分析图；
[0026]图3为多肽偶联药物2纯品MS分析图(MW：1854.09)；
[0027]图4为多肽偶联药物2纯品HPLC分析图；
[0028]图5为多肽偶联药物3纯品MS分析图(MW：1870.09)；
[0029]图6为多肽偶联药物3纯品HPLC分析图；
[0030]图7为多肽偶联药物4纯品MS分析图(MW：1870.09)；
[0031]图8为多肽偶联药物4纯品HPLC分析图。
具体实施方式
[0032]为了更清楚地理解本专利技术，现参照下列实施例进一步描述本专利技术。实施例仅用于解释而不以任何方式限制本专利技术。实施例中，各原始试剂材料均可商购获得，未注明具体条件的实验方法为所属领域熟知的常规方法和常规条件，或按照仪器制造商所建议的条件。
[0033]实施例1：多肽序列的合成
[0034]使用Fmoc固相多肽合成技术，选择起始树脂Wang Resin(Sub＝0.9mmol/g)50g，加入Fmoc
‑
Thr(tBu)
‑
OH 10.3g(30mmol)，HOBt 4.6g(36mmol)，加入DMAP 0.4g(0.3mmol)，加入DIC 7.8ml(45mmol)，偶联反应2h后停止反应。用DMF清洗树脂后，再用甲醇收缩树脂、抽干，得到Fmoc
‑
Thr(tBu)
‑
Wang Resin 56.3g(Sub＝0.5mmol/g)。
[0035]称取上述Fmoc
‑
Thr(tBu)
‑
Wang Resin 40g(20mmol)，按照Fmoc固相多肽合成的标准偶联方法(氨基酸投料倍数3倍，偶联体系为HOBt/DIC)，按照多肽的序列顺序，依次偶联Fmoc
‑
Cys(Trt)
‑
OH、Fmoc
‑
Thr(tBu)
‑
OH、Fmoc
‑
Lys(Alloc)
‑
OH、Fmoc
‑
D
‑
Trp(Boc)
‑
OH、Fmoc
‑
Phe
‑
OH，Fmoc<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.针对生长抑素受体的多肽偶联药物，其特征在于，所述多肽偶联药物的结构通式如下：其中，X1选自Phe、D
‑
Phe、Tyr和D
‑
Tyr中的一种。2.权利要求1所述针对生长抑素受体的多肽偶联药物作为癌症特异性靶向治疗药物的应用。3.一种癌症特异性靶向治疗的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1所述多肽偶联药...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴政清，张凌云，王宇恩，马亚平，
申请(专利权)人：深圳深创生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：