一种多肽类似物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种多肽类似物及其制备方法和应用，多肽类似物的核心肽序列为OA

【技术实现步骤摘要】
一种多肽类似物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域和医美化妆品领域，涉及用于人类皮肤修复领域所涉及的化合物及产品领域，具体涉及一种多肽类似物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]皮肤是覆盖在人体表面的最大器官，是体内环境与外界环境的物理屏障，具有保护机体抵抗外界病原微生物、保持水分含量稳定等重要作用。皮肤作为生物体抵御外界环境侵害的第一道防线，起着至关重要的屏障作用，与此同时，皮肤也成为最容易受到外界损伤的组织器官，皮肤创伤是日常生活中的一种常见损伤形式。皮肤创伤在某些情况下(如糖尿病，感染，神经病变等)伤口愈合过程会延迟，且大多转为慢性创伤。一旦受到损伤后不能快速愈合，皮肤对有害刺激的防御能力减弱甚至丧失，继而会导致感染、休克甚至死亡等一系列后果。因此，伤口的快速有效愈合对身体健康至关重要。
[0003]创伤修复过程包括各种组织的再生和肉芽组织增生、瘢痕组织形成的复杂组合，表现出各种过程的协同作用。最常见的传统创伤修复的治疗是药物治疗，其中包括抗生素、生长因子、从植物中提取或开发的化合物以及其他免疫调节因子，但因各自的缺点均未能完全满足临床需求。与这些高成本、低活性、存在安全和运输问题的传统药物相比，生物活性多肽因具有高活性、高特异性和高稳定性而在相关研究领域中引起研究者的兴趣。
[0004]创伤愈合是体内多种因子、细胞参与的复杂过程，外源性生长因子对创伤愈合的作用成为当今创伤修复学研究的热点。重组人表皮生长因子，是应用基因重组技术人工合成的多肽，但不同的提取以及纯化方法对多肽的活性影响较大。
[0005]很多小分子多肽在皮肤抗皱及抗衰老方面已有广泛应用，它们主要包括：棕榈酰五肽
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3(Matrixy1)、五胜肽
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3(Pentapeptide
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3)、乙酰基六肽
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3、乙酰四胜肽一5(Eyesery1)、棕榈酰寡肽(棕榈酰三肽
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1)、棕榈酰三肽
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5(Palmitoyl Tripeptide
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5)，棕榈酰四肽
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3和七胜美容肽
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脂肽(LipopeptideAcetate)等，但这些小分子多肽大多只具备皮肤表层抗衰老作用或者美白等作用，而不具备创伤修复作用。
[0006]重组bFGF具有促进创伤愈合与组织修复的功能，但是重组bFGF采用生物工程方法生产，生产成本和使用成本较高，而且其在体外保存和运输条件较为苛刻，易降解，导致治疗部位的积累低，难以持续作用，因此在某些程度上限制和影响了其使用和相关剂型的开发。
[0007]专利201711275004.0也提到一种能够与FGFR2有高亲和力的氨基酸短肽(SNFLHLG)，与目前类似的产品外用重组bFGF(包括155个氨基酸)相比，促增殖效果相当，但亲和力更高，分子量更小，也是一种很好的替代重组bFGF的促皮肤创伤修复和细胞增殖产品。
[0008]陈雄林等人研究结果表明多肽SIKVAV对成纤维细胞增殖，迁移，生长因子分泌以及胶原蛋白合成的有重要影响。
[0009]两栖动物如青蛙和蟾蜍，其皮肤是多功能的器官，具有防御，呼吸和水盐平衡调节
的作用。由于其长期暴露在尖锐的岩石、紫外线和微生物等环境中，两栖动物的皮肤容易受到伤害。为了克服这些因素，它们的皮肤形成了独特而有效的化学防御系统，皮肤能分泌富含多种具有特定生物学活性多肽的分泌物，包括抗菌、抗氧化和免疫调节活性肽等。特别是两栖动物皮肤分泌物能有效缩短自身皮肤创面愈合过程。近年来也有研究报道，臭蛙皮肤分泌物中的活性多肽可有效促进创面的愈合。我国物产丰富，种类众多，两栖动物皮肤这个巨大的新型活性多肽资源库，其多肽结构新颖，功能多样，值得进一步的探索与发现。
[0010]赖仞课题组，从无指盘臭蛙皮肤中鉴定了一条强效促皮肤创伤修复肽，命名为AH90。在小鼠全层皮损模型中，AH90表现出强烈的促创伤愈合活性。该小肽能促进内源性促创伤愈合因子的表达而不产生促有丝分裂活性，因此科研人员认为，AH90有希望开发为一个良好的促创伤愈合候选药。
[0011]云南医科大学吴春云研究团队研究了云南臭蛙的cDNA文库，并鉴定出的多肽“OA
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GL12”由12个氨基酸组成，从N端到C端的成熟肽序列为“GLLSGINAEWPC”；其前体肽长度为326个碱基对所编码的58个氨基酸残基组成；OA
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GL12对细胞划痕的愈合有明显的促进作用，且具有明显时间－浓度依赖性，在体外以时间和浓度依赖的方式明显加速了HaCaT和HSF细胞划痕的愈合，但未有明显的促细胞增殖活性。文献报道称OA
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GL12在早期加速肉芽组织形成，但在皮肤伤口愈合的后期产生了收缩。

技术实现思路

[0012]为了解决现有技术中的不足，本专利技术旨在提供一种多肽类似物及其制备方法和应用。本专利技术在肽序“GLLSGINAEWPC”的基础上进行改进，具体技术方案如下：
[0013]本专利技术第一目的在于提供一种多肽类似物或其药学上可接受的盐，所述多肽类似物的核心肽序列为Gly
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Leu
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Leu
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Ser
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Gly
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Ile
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Asn
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Ala
‑
Glu
‑
Trp
‑
Pro
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Cys，核心肽序列如SEQ ID NO.1所示，且对核心肽序列进行如下1)
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4)中的一种或以上的修饰：
[0014]1)在核心肽的N末端进行延长，延长肽为Cys，延长肽的Cys与核心肽的Cys形成二硫键；
[0015]2)对核心肽进行O
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糖基化修饰；
[0016]3)在核心肽的N末端进行脂肪酸修饰；
[0017]4)在核心肽的C末端融合SYN
‑
AKE肽序。
[0018]进一步地，对所述多肽类似物的核心肽序列进行如下修饰：在核心肽的N末端进行延长，延长肽为Cys，延长肽的Cys与核心肽的Cys形成二硫键，所述多肽类似物记为Cyclic
‑
GC12，所述Cyclic
‑
GC12的肽序结构为CGLLSGINAEWPC(Disulfide cyclic peptide)，其具有如式I所示的结构式：
[0019][0020]进一步地，对所述多肽类似物的核心肽序列进行如下修饰：对核心肽进行O
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糖基化修饰；
[0021]优选地，所述O
‑
糖基化修饰为O
‑
β
‑
D
‑
葡萄糖修饰，所述多肽类似物记为Glyco
‑
GC12，所述Glyco
‑
GC12的肽序结构为GLL本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多肽类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽类似物的核心肽序列为Gly
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Leu
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Leu
‑
Ser
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Gly
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Ile
‑
Asn
‑
Ala
‑
Glu
‑
Trp
‑
Pro
‑
Cys，核心肽序列如SEQ ID NO.1所示，且对核心肽序列进行如下1)
‑
4)中的一种或以上的修饰：1)在核心肽的N末端进行延长，延长肽为Cys，延长肽的Cys与核心肽的Cys形成二硫键；2)对核心肽进行O
‑
糖基化修饰；3)在核心肽的N末端进行脂肪酸修饰；4)在核心肽的C末端融合SYN
‑
AKE肽序。2.根据权利要求1所述的多肽类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，对所述多肽类似物的核心肽序列进行如下修饰：在核心肽的N末端进行延长，延长肽为Cys，延长肽的Cys与核心肽的Cys形成二硫键，所述多肽类似物记为Cyclic
‑
GC12，其具有如下式I所示的结构式：3.根据权利要求1所述的多肽类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，对所述多肽类似物的核心肽序列进行如下修饰：对核心肽进行O
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糖基化修饰；优选地，所述O
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糖基化修饰为O
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β
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D
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葡萄糖修饰，所述多肽类似物记为Glyco
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GC12，其具有如下式II所示的结构式：4.根据权利要求1所述的多肽类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，对所述多肽类似物的核心肽序列进行如下修饰：在核心肽的N末端进行脂肪酸修饰；
优选地，脂肪酸修饰为棕榈酰化修饰，所述多肽类似物记为Pal
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GC12，其具有如下式III所示的结构式：5.根据权利要求1所述的多肽类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，对所述多肽类似物的核心肽序列进行如下修饰：在核心肽的C末端融合SYN
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AKE肽序，所述多肽类似物记为SYN
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AKE
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GC12，其具有如下式IV所示的结构式：6.一种多肽类似物SYN
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AKE
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GC12的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)在H
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Cys(Trt)
‑2‑
Chlorotrityl Resin树脂上，依照多肽类似物SYN
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AKE
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GC12的核心肽序列，依次偶联Fmoc
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Pro
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OH、Fmoc
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Trp(Boc)
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OH、...

【专利技术属性】
技术研发人员：王宇恩，张凌云，周迎春，马亚平，
申请(专利权)人：深圳深创生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：