一种GLP-1R/GCGR/GIPR三重受体激动剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开一种GLP

【技术实现步骤摘要】
一种GLP
‑
1R/GCGR/GIPR三重受体激动剂及其应用


[0001]本专利技术涉及一种具有胰高血糖素样肽
‑
1受体(Glucagon
‑
like Peptide
‑
1 receptor，GLP
‑
1R)、葡萄糖依赖性促胰岛素肽受体(Glucose
‑
dependent Insulinotropic Peptide receptor，GIPR)、胰高血糖素受体(Glucagon receptor，GCGR)三重受体激动剂类似物的设计筛选，具体涉及一种GLP
‑
1R/GCGR/GIPR三重受体激动剂及其应用。

技术介绍

[0002]糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。目前，全球糖尿病患者已经超过4.65亿，预计到2025年将超过5亿，中国已经成为仅次于印度的糖尿病第二大国，其中2型糖尿病约占糖尿病患者总人数的90％。2型糖尿病(T2DM)是一种慢性代谢失调疾病，其主要特征为肝糖输出增加，胰腺β细胞功能缺陷，胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗，最终发展为持续的高血糖症状(Green等人，Current Pharmaceutical Design,2004,10)。T2DM也是导致肾衰竭、失明和截肢的主要原因，同时也与由心血管所导致的高死亡风险密切相关。而且，随着肥胖症的快速增加，将使T2DM更加流行，这一现象在发展中国家尤为突出。虽然有很多治疗糖尿病的药物已经通过了FDA(美国食品和药品管理局)的审批，仍然需要新的治疗手段来更好达到对血糖和体重的控制。现在治疗2型糖尿病最有效的方法是注射胰岛素，但其副作用是会出现低血糖的危险。而其他糖尿病常用小分子治疗药物如磺酰脲类、格列奈类也容易引起低血糖，二甲双胍影响维生素吸收，DPP
‑
4抑制剂可能产生血压升高、促发免疫反应等一些缺点。
[0003]1929年La Barre提出了肠促胰素的概念(肠分泌胰岛素)。胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1) 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)是迄今在人体内发现的两种活性最强的肠促胰素。
[0004]GLP
‑
1是一种由小肠L细胞分泌的内源性肠促胰岛素激素。前胰高血糖素原是多种胃肠激素的前体，其在翻译后进行剪切可得到胰高血糖(Glucagon)和GLP
‑
1等活性多肽。GLP
‑
1 受体是G蛋白偶联受体(G protein
‑
coupled Receptors，GPCRs)B类家族的一员。B类家族 GPCRs包含GIPR、GCGR等。GLP
‑
1在胰岛、肠神经元和中枢神经系统中大量表达，在肺、肾、心脏和周围神经系统中中度表达。GLP
‑
1在胰岛中发挥保护胰岛β细胞的作用，以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛β细胞释放胰岛素，有效控制餐后血糖的作用。因其独特的作用机制，低血糖风险大大降低。GLP
‑
1在其他生理系统中的表达则有抑制食欲、延缓胃排空以及心血管获益等好处。然而GLP
‑
1酰胺在血浆中会被二肽基肽酶
‑
4(DPP
‑
4)等酶切割而代谢失活，并被肾小球快速滤过清除，导致体内半衰期较短，只有1～2min。
[0005]胃泌酸调节肽(OXM)是一种含有37个氨基酸的多肽，它的序列包括胰高血糖素的全部 29个氨基酸以及在C
‑
端被称为IP
‑
1(Intervening Peptide
‑
1)的8个氨基酸延长 (Bataille,tal.Peptides,1981,2,Supplement2,41
‑
44)。OXM的序列为： His
‑
Ser
‑
Gln
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Lys
‑
Tyr
‑
Leu
‑
Asp
‑
Ser
‑
Arg
‑
Arg
‑
Ala
‑
Gln
‑
Asp
‑
Phe
‑
V al
‑
Gln
‑
Trp
‑
Leu
‑
Met
‑
Asn
‑
Thr
‑
Lys
‑
Arg
‑
Asn
‑
Arg
‑
Asn
‑
Asn
‑
Ile
‑
Ala
‑
NH2。
[0006]OXM被证实可以同时激活GLP
‑
1受体和胰高血糖素受体(GCGR)。它的抑制食物摄取的作用很可能是通过与GLP
‑
1受体的结合来实现的。OXM在GLP
‑
1受体敲除的小鼠上不能引起食欲抑制作用，但是在胰高血糖素受体敲除的小鼠上则不受影响。相同摩尔量的OXM 和GLP
‑
1可以产生相似的食物摄取抑制作用(Darkin,et al.Endocrinology,2001,142,10, 4244
‑
4250)。在超重和肥胖病人身上的临床实验表明，餐前30分钟皮下注射OXM可以降低 25％的能量摄取。更重要的是，连续4周给药，所有施用OXM病人都有2.3公斤左右的体重下降而对照组则只有0.5公斤的下降(Wynne,et al.Diabetes,54,82390
‑
2395)。
[0007]胰高血糖素的主要药理活性是在低血糖的状态下促进肝糖分解和糖质新生 (Exton.Advances in Enzyme Regulation,1968，6,391
‑
407)，因此它的临床应用仅限于紧急治疗胰岛素注射所引起的低血糖现象或是用做食道肌肉松弛剂。胰高血糖素还具有增加脂类分解，增加饱足感，增加产热以及能量消耗等作用(Habegger,t.Nature Reviews Endocrinology,2010,6, 689
‑
697)。胰高血糖素增加饱足感和促进能量消耗等特点使其成为一个潜在的肥胖治疗靶点，但是它的升血糖以及加速胰岛素抵抗等作用限制了它的应用。
[0008]Day等人在DIO动物模型中施用GLP
‑
1/胰高血糖素双重激动剂以及等摩尔浓度的单一 GLP
‑
1受体激动剂，结果发现，双本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多肽化合物，其特征在于，所述多肽化合物具有以下氨基酸序列表示的母体肽：H
‑
Xaa1‑
Xaa2‑
Glu3‑
Gly4‑
Xaa5‑
Phe6‑
Xaa7‑
Xaa8‑
Asp9‑
Val
10
‑
Xaa
11
‑
Ser
12
‑
Xaa
13
‑
Leu
14
‑
Glu
15
‑
Gly
16
‑
Gln
17
‑
Xaa
18
‑
Ala
19
‑
Xaa
20
‑
Glu
21
‑
Phe
22
‑
Ile
23
‑
Ala
24
‑
Trp
25
‑
Leu
26
‑
Val
27
‑
Xaa
28
‑
Gly
29
‑
Arg
30
‑
Gly
31
‑
Lys
32
‑
Arg
33
‑
Asn
34
‑
Arg
35
‑
Asn
36
‑
Asn
37
‑
Ile
38
‑
Ala
39
‑
NH2；其中，Xaa1＝His或D
‑
His或Ac
‑
His；Xaa2＝Ala或Aib或D
‑
Ala或NmeAla；Xaa5＝Thr或D
‑
Thr或Thr(O
‑
Phospho)或Thr(O
‑
β
‑
D
‑
glucose)；Xaa7＝Thr或D
‑
Thr或Thr(O
‑
Phospho)或Thr(O
‑
β
‑
D
‑
glucose)；Xaa8＝Ser或D
‑
Ser或Ser(O
‑
Phospho)或Ser(O
‑
β
‑
D
‑
glucose)；Xaa
11
＝Ser或D
‑
Ser或Ser(O
‑
Phospho或Ser(O
‑
β
‑
D
‑
glucose)；Xaa
13
＝Tyr或D
‑
Tyr或Tyr(O
‑
Phospho)或Tyr(O
‑
β
‑
D
‑
glucose)；Xaa
18
＝Ala或Aib或D
‑
Ala或NmeAla；Xaa
20
＝Lys(Oct
‑
γGlu
‑
AEEA
‑
AEEA)或Lys(Pal
‑
γGlu
‑
AEEA
‑
AEEA)或Lys(C16
‑
γGlu
‑
AEEA
‑
AEEA)或Lys(C20
‑
γGlu
‑
AEEA
‑
AEEA)或Lys(C22
‑
γGlu
‑
AEEA
‑
AEEA)或Lys(PEG
‑
γGlu
‑
AEEA
‑
AEEA)或Orn(Oct
‑
γGlu
‑
AEEA
‑
AEEA)或Dap(Oct
‑
γGlu
‑
AEEA
‑
AEEA)或Dab(Oct
‑
γGlu
‑
AEEA
‑
AEEA)或Lys(Biotin)或Cys(Maleimide)或Cys(Maleimide
‑
Oct
‑
γGlu
‑
AEEA
‑
AEEA)或Cys(Maleimide
‑
Pal
‑
γGlu
‑
AEEA
‑
AEEA或Cys(Maleimide
‑
C20
‑
γGlu
‑
AEEA
‑
AEEA)；Xaa
28
＝Lys或Arg或D
‑
Arg。2.根据权利要求1所述的多肽化合物，其特征在于，所述多肽化合物为Asp9‑
Lys
32
侧链酰胺键环肽，Glu3‑
Lys
32
侧链酰胺键环肽或Glu
15
‑
Lys
32
侧链酰胺键环肽。3.根据权利要求1所述的多肽化合物，其特征在于，所述多肽化合物具有如下之一氨基酸序列表示的母体肽，analog1：H
‑
His1‑
Aib2‑
Glu3‑
Gly4‑
Thr5‑
Phe6‑
Thr7‑
Ser8‑
Asp9‑
Val
10
‑
Ser
11
‑
Ser
12
‑
Tyr
13
‑
Leu
14
‑
Glu
15
‑
Gly
16
‑
Gln
17
‑
Ala
18
‑
Ala
19
‑
Lys(Oct
‑
γGlu
‑
AEEA
‑
AEEA)
20
‑
Glu
21
‑
Phe
22
‑
Ile
23
‑
Ala
24
‑
Trp
25
‑
Leu
26
‑
Val
27
‑
Arg
28
‑
Gly
29
‑
Arg
30
‑
Gly
31
‑
Lys
32
‑
Arg
33
‑
Asn
34
‑
Arg
35
‑
Asn
36
‑
Asn
37
‑
Ile
38
‑
Ala
39
‑
NH2analog2：H
‑
His1‑
Aib2‑
Glu3‑
Gly4‑
Thr5‑
Phe6‑
Thr7‑
Ser8‑
Asp9‑
Val
10
‑
Ser
11
‑
Ser
12
‑
Tyr
13
‑
Leu
14
‑
Glu
15
‑
Gly
16
‑
Gln
17
‑
Ala
18
‑
Ala
19
‑
Lys(Pal
‑
γGlu
‑
AEEA
‑
AEEA)
20
‑
Glu
21
‑
Phe
22
‑
Ile
23
‑
Ala
24
‑
Trp
25
‑
Leu
26
‑
Val
27
‑
Arg
28
‑
Gly
29
‑
Arg
30
‑
Gly
31
‑
Lys
32
‑
Arg
33
‑
Asn
34
‑
Arg
35
‑
Asn
36
‑
Asn
37
‑
Ile
38
‑
Ala
39
‑
NH2analog3：H
‑
His1‑
Aib2‑
Glu3‑
Gly4‑
Thr5‑
Phe6‑
Thr7‑
Ser8‑
Asp9‑
Val
10
‑
Ser
11
‑
Ser
12
‑
Tyr
13
‑
Leu
14
‑
Glu
15
‑
Gly
16
‑
Gln
17
‑
Ala
18
‑
Ala
19
‑
Lys(C16
‑
γGlu
‑
AEEA
‑
AEEA)
20
‑
Glu
21
‑
Phe
22
‑
Ile
23
‑
Ala
24
‑
Trp
25
‑
Leu
26
‑
Val
27
‑
Arg
28
‑
Gly
29
‑
Arg
30
‑
Gly
31
‑
Lys
32
‑
Arg
33
‑
Asn
34
‑
Arg
35
‑
Asn
36
‑
Asn
37
‑
Ile
38
‑
Ala
39
‑
NH2analog4：
H
‑
His1‑
Aib2‑
Glu3‑
Gly4‑
Thr5‑
Phe6‑
Thr7‑
Ser8‑
Asp9‑
Val
10
‑
Ser
11
‑
Ser
12
‑
Tyr
13
‑
Leu
14
‑
Glu
15
‑
Gly
16
‑
Gln
17
‑
Ala
18
‑
Ala
19
‑
Lys(C20
‑
γGlu
‑
AEEA
‑
AEEA)
20
‑
Glu
21
‑
Phe
22
‑
Ile
23
‑
Ala
24
‑
Trp
25
‑
Leu
26
‑
Val
27
‑
Arg
28
‑
Gly
29
‑
Arg
30
‑
Gly
31
‑
Lys
32
‑
Arg
33
‑
Asn
34
‑
Arg
35
‑
Asn
36
‑
Asn
37
‑
Ile
38
‑
Ala
39
‑
NH2analog5：H
‑
His1‑
Aib2‑
Glu3‑
Gly4‑
Thr5‑
Phe6‑
Thr7‑
Ser8‑
Asp9‑
Val
10
‑
Ser
11
‑
Ser
12
‑
Tyr
13
‑
Leu
14
‑
Glu
15
‑
Gly
16
‑
Gln
17
‑
Ala
18
‑
Ala
19
‑
Lys(C22
‑
γGlu
‑
AEEA
‑
AEEA)
20
‑
Glu
21
‑
Phe
22
‑
Ile
23
‑
Ala
24
‑
Trp
25
‑
Leu
26
‑
Val
27
‑
Arg
28
‑
Gly
29
‑
Arg
30
‑
Gly
31
‑
Lys
32
‑
Arg
33
‑
Asn
34
‑
Arg
35
‑
Asn
36
‑
Asn
37
‑
Ile
38
‑
Ala
39
‑
NH2analog6：H
‑
His1‑
Aib2‑
Glu3‑
Gly4‑
Thr5‑
Phe6‑
Thr7‑
Ser8‑
Asp9‑
Val
10
‑
Ser
11
‑
Ser
12
‑
Tyr
13
‑
Leu
14
‑
Glu
15
‑
Gly
16
‑
Gln
17
‑
Ala
18
‑
Ala
19
‑
Orn(Oct
‑
γGlu
‑
AEEA
‑
AEEA)
20
‑
Glu
21
‑
Phe
22
‑
Ile
23
‑
Ala
24
‑
Trp
25
‑
Leu
26
‑
Val
27
‑
Arg
28
‑
Gly
29
‑
Arg
30
‑
Gly
31
‑
Lys
32
‑
Arg
33
‑
Asn
34
‑
Arg
35
‑
Asn
36
‑
Asn
37
‑
Ile
38
‑
Ala
39
‑
NH2analog7：H
‑
His1‑
Aib2‑
Glu3‑
Gly4‑
Thr5‑
Phe6‑
Thr7‑
Ser8‑
Asp9‑
Val
10
‑
Ser
11
‑
Ser
12
‑
Tyr
13
‑
Leu
14
‑
Glu
15
‑
Gly
16
‑
Gln
17
‑
Ala
18
‑
Ala
19
‑
Dap(Oct
‑
γGlu
‑
AEEA
‑
AEEA)
20
‑
Glu
21
‑
Phe
22
‑
Ile
23
‑
Ala
24
‑
Trp
25
‑
Leu
26
‑
Val
27
‑
Arg
28
‑
Gly
29
‑
Arg
30
‑
Gly
31
‑
Lys
32
‑
Arg
33
‑
Asn
34
‑
Arg
35
‑
Asn
36
‑
Asn
37
‑
Ile
38
‑
Ala
39
‑
NH2analog8：H
‑
His1‑
Aib2‑
Glu3‑
Gly4‑
Thr5‑
Phe6‑
Thr7‑
Ser8‑
Asp9‑
Val
10
‑
Ser
11
‑
Ser
12
‑
Tyr
13
‑
Leu
14
‑
Glu
15
‑
Gly
16
‑
Gln
17
‑
Ala
18
‑
Ala
19
‑
Dab(Oct
‑
γGlu
‑
AEEA
‑
AEEA)
20
‑
Glu
21
‑
Phe
22
‑
Ile
23
‑
Ala
24
‑
Trp
25
‑
Leu
26
‑
Val
27
‑
Arg
28
‑
Gly
29
‑
Arg
30
‑
Gly
31
‑
Lys
32
‑
Arg
33
‑
Asn
34
‑
Arg
35
‑
Asn
36
‑
Asn
37
‑
Ile
38
‑
Ala
39
‑
NH2analog9：H
‑
His1‑
Aib2‑
Glu3‑
Gly4‑
Thr5‑
Phe6‑
Thr7‑
Ser8‑
Asp9‑
Val
10
‑
Ser
11
‑
Ser
12
‑
Tyr
13
‑
Leu
14
‑
Glu
15
‑
Gly
16
‑
Gln
17
‑
Ala
18
‑
Ala
19
‑
Lys(Biotin)
20
‑
Glu
21
‑
Phe
22
‑
Ile
23
‑
Ala
24
‑
Trp
25
‑
Leu
26
‑
Val
27
‑
Arg
28
‑
Gly
29
‑
Arg
30
‑
Gly
31
‑
Lys
32
‑
Arg
33
‑
Asn
34
‑
Arg
35
‑
Asn
36
‑
Asn
37
‑
Ile
38
‑
Ala
39
‑
NH2analog10：H
‑
His1‑
Aib2‑
Glu3‑
Gly4‑
Thr5‑
Phe6‑
Thr7‑
Ser8‑
Asp9‑
Val
10
‑
Ser
11
‑
Ser
12
‑
Tyr
13
‑
Leu
14
‑
Glu
15
‑
Gly
16
‑
Gln
17
‑
Ala
18
‑
Ala
19
‑
Cys(Maleimide)
20
‑
Glu
21
‑
Phe
22
‑
Ile
23
‑
Ala
24
‑
Trp
25
‑
Leu
26
‑
Val
27
‑
Arg
28
‑
Gly
29
‑
Arg
30
‑
Gly
31
‑
Lys
32
‑
Arg
33
‑
Asn
34
‑
Arg
35
‑
Asn
36
‑
Asn
37
‑
Ile
38
‑
Ala
39
‑
NH2analog11：H
‑
His1‑
Aib2‑
Glu3‑
Gly4‑
Thr5‑
Phe6‑
Thr7‑
Ser8‑
Asp9‑
Val
10
‑
Ser
11
‑
Ser
12
‑
Tyr
13
‑
Leu
14
‑
Glu
15
‑
Gly
16
‑
Gln
17
‑
Ala
18
‑
Ala
19
‑
Cys(Maleimide
‑
Oct
‑
γGlu
‑
AEEA
‑
AEEA)
20
‑
Glu
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王宇恩，张凌云，戴政清，马亚平，
申请(专利权)人：深圳深创生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：