一种靶向脑瘤的多肽及其衍生物和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种靶向脑瘤的多肽及其衍生物和应用，属于生物医药领域。具体公开了多肽在制备脑瘤靶向药物或检测试剂中的用途，所述多肽选自代谢素或骨钙素；还公开了其衍生物，所述的衍生物为多肽经过末端或侧链的修饰后所得到的产物。该类多肽分子可跨血脑屏障进入脑组织内，结合于脑瘤区域，为脑部肿瘤疾病的诊疗提供了一种特异的靶向投递手段。的诊疗提供了一种特异的靶向投递手段。的诊疗提供了一种特异的靶向投递手段。

【技术实现步骤摘要】
一种靶向脑瘤的多肽及其衍生物和应用


[0001]本专利技术属于医学生物学领域，涉及一种靶向脑瘤的多肽及其衍生物和应用。

技术介绍

[0002]脑部肿瘤的诊断治疗中，由于血脑屏障存在，使得相应的药物，在全身给药的过程中，大大损耗，能够到达脑肿瘤部位的药物非常有限，影响了脑肿瘤疾病的诊断和治疗。因此，寻找能够介导药物靶向到达肿瘤病灶的工具分子就非常有价值了。然而，截至目前，既能跨过血脑屏障又能靶向肿瘤病灶的相关介导配体的选择还非常有限。相对于巨大了临床需求，这方面的研究进展还很缓慢，可用的候选配体也很欠缺。

技术实现思路

[0003]就上述
技术介绍
中所提出的瓶颈问题，本专利技术的目的在于提供一种脑瘤靶向多肽及其衍生物和应用。
[0004]本专利技术一方面提供了一种多肽在制备靶向脑瘤的药物或检测试剂中的用途；
[0005]所述多肽选自代谢素(Metabolitin)或骨钙素(Osteocalcin)。
[0006]进一步地，代谢素选自如SEQ ID NO.1或SEQ ID NO.3所示的多肽，
[0007]YLGASVPSPDPLEPT SEQ ID No.1；
[0008]YLYQWLGAPVPYPDPLEPR SEQ ID No.3。
[0009]进一步地，骨钙素选自如SEQ ID NO.2或SEQ ID NO.4所示的多肽，
[0010]YLGASVPSPDPLEPTREQCELNPACDELSDQYGLKTAYKRIYGITI SEQ ID No.2；
[0011]YLYQWLGAPVPYPDPLEPREVCELNPDCDELADHIGFQEAYRRFYGPV SEQ ID No.4。
[0012]本专利技术另一方面提供了一种靶向脑瘤的多肽的衍生物，所述的衍生物为上述多肽经过末端或侧链的修饰后所得产物或经过同位素标记修饰得到的产物；
[0013]所述修饰所得产物选自经过荧光基团修饰得到的产物，或经过磷酸化修饰得到的产物，或基于二硫键的环化修饰得到的产物，或经过生物素标记修饰得到的产物，或经过光敏剂修饰得到的产物，或叠氮修饰得到的产物，或经过PEG修饰得到的产物，或经过甲基化修饰得到的产物，或经过荧光淬灭基团修饰得到的产物，或经过蛋白偶联修饰得到的产物，或经过小分子化合物修饰得到的产物；
[0014]所述多肽选自代谢素(Metabolitin)或骨钙素(Osteocalcin)。
[0015]进一步地，代谢素选自如SEQ ID NO.1或SEQ ID NO.3所示的多肽，
[0016]YLGASVPSPDPLEPT SEQ ID No.1；
[0017]YLYQWLGAPVPYPDPLEPR SEQ ID No.3。
[0018]进一步地，骨钙素选自如SEQ ID NO.2或SEQ ID NO.4所示的多肽，
[0019]YLGASVPSPDPLEPTREQCELNPACDELSDQYGLKTAYKRIYGITI SEQ ID No.2；
[0020]YLYQWLGAPVPYPDPLEPREVCELNPDCDELADHIGFQEAYRRFYGPV SEQ ID No.4。
[0021]进一步地，所述末端的修饰选自多肽N端乙酰化修饰和C端的胺化修饰。
[0022]进一步地，所述侧链的修饰选自多肽中氨基酸侧链R基上的修饰。
[0023]进一步地，所述荧光基团的修饰中所用的荧光染料选自FITC、Rhodamine、Cy3、Cy5、Cy5.5、Cy7、ICG，该修饰可用于荧光检测。
[0024]进一步地，所述磷酸化修饰选自p
‑
Ser、p
‑
Thr、p
‑
Tyr中的一种或多种的组合。
[0025]进一步地，所述生物素的标记，所述生物素选自D
‑
生物素、生物素酰肼、光敏生物素和生物素
‑
dUTP。
[0026]进一步地，所述光敏剂修饰，可用于制备光敏感制剂。
[0027]进一步地，所述叠氮修饰，可用于次级的连接反应。
[0028]进一步地，所述PEG修饰，可用于制备药物载体。
[0029]进一步地，所述同位素标记中所用的同位素选自
13
C、
14
C、
15
N、2H、3H、
18
O、
34
S、
36
S中的一种或多种的组合。
[0030]本专利技术另一个方面提供了上述多肽的衍生物在制备能够跨血脑屏障靶向脑瘤的药物或检测试剂中的用途。
[0031]本专利技术另一个方面提供了一种脑瘤靶向的载体，所述载体表面修饰有本专利技术上述多肽。
[0032]进一步地，所述载体选自脂质体、纳米粒。
[0033]进一步地，所述载体中负载活性成分。
[0034]所述的跨血脑屏障介导多肽可通过一般化学实验室条件自主合成，也可以由商业化试剂公司工业合成，采用固相法合成多肽，在树脂上不同氨基酸，经过缩合反应定向合成氨基酸链。多肽的衍生物，是在氨基酸完成连接后，再标记上修饰基团。
[0035]本专利技术再一方面提供了一种靶向脑瘤的药物，所述药物为上述多肽或其衍生物与活性成分的偶联物。所述的多肽及其衍生物可通过有机化学方法结合于诊断和/或治疗载体上发挥介导跨血脑屏障的功能基础上的应用价值。
[0036]本专利技术再一方面提供了一种靶向脑瘤的多肽探针，所述多肽探针为上述多肽或其衍生物，与荧光染料通过有机化学反应偶联制得。
[0037]进一步地，所述荧光染料选择具有近红外区荧光基团的染料，优选地，所述具有近红外区荧光基团的染料选自Cy5、Cy7、ICG。
[0038]在本专利技术中，所述的脑瘤选自胶质瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、脑转移瘤、脑膜瘤、蝶鞍区肿瘤、听神经瘤、表皮样囊肿、皮样囊肿。
[0039]进一步地，所述的脑瘤在大脑皮层内。
[0040]本专利技术的有益效果：
[0041](1)本专利技术提供的介导多肽，可以自主跨越血脑屏障，靶向脑瘤。
[0042](2)本专利技术提供的介导多肽，可作为修饰多肽以增强药物或药物载体对脑瘤的靶向性和治疗性。
[0043](3)本专利技术提供的介导多肽，其易于合成修饰，成本低廉，因此应用前景广泛。
[0044](4)本专利技术提供的多元的衍生物备选多肽，为其实际应用提供了广泛的诊疗化合物或药物的制备策略。
[0045](5)本专利技术提供的多肽分子由于序列的特异性，本专利技术适用于人类脑部药物介导的应用，也适用于作为脑疾病造模实验动物中的研究工具。
附图说明
[0046]图1为本专利技术实施例3中靶向脑瘤效果图。图中显示实施例3中4组小鼠脑部荧光信号分布和结果。
具体实施方式
[0047]为了更好地理解本专利技术的内容，下面结合具体实施案例，对本
技术实现思路
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多肽在制备靶向脑瘤的药物或检测试剂中的用途；其特征在于，所述多肽选自代谢素(Metabolitin)或骨钙素(Osteocalcin)；优选地，代谢素选自如SEQ ID NO.1或SEQ ID NO.3所示的多肽，YLGASVPSPDPLEPT SEQ ID No.1；YLYQWLGAPVPYPDPLEPR SEQ ID No.3；优选地，骨钙素选自如SEQ ID NO.2或SEQ ID NO.4所示的多肽，YLGASVPSPDPLEPTREQCELNPACDELSDQYGLKTAYKRIYGITI SEQ ID No.2；YLYQWLGAPVPYPDPLEPREVCELNPDCDELADHIGFQEAYRRFYGPV SEQ ID No.4。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的脑瘤选自胶质瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、脑转移瘤、脑膜瘤、蝶鞍区肿瘤、听神经瘤、表皮样囊肿、皮样囊肿；优选地，所述的脑瘤在大脑皮层内。3.一种自主跨越血脑屏障且靶向脑瘤的多肽衍生物，其特征在于，所述的多肽衍生物为多肽经过末端或侧链的修饰后所得产物或经过同位素标记修饰得到的产物；所述修饰所得产物选自经过荧光基团修饰得到的产物，或经过磷酸化修饰得到的产物，或基于二硫键的环化修饰得到的产物，或经过生物素标记修饰得到的产物，或经过光敏剂修饰得到的产物，或叠氮修饰得到的产物，或经过PEG修饰得到的产物，或经过甲基化修饰得到的产物，或经过荧光淬灭基团修饰得到的产物，或经过蛋白偶联修饰得到的产物，或经过小分子化合物修饰得到的产物；所述多肽选自代谢素(Metabolitin)或骨钙素(Osteocalcin)；优选地，代谢素选自如SEQ ID NO.1或SEQ ID NO.3所示的多肽，YLGASVPSPDPLEPT SEQ ID No.1；YLYQWLGAPVPYPDPLEPR SEQ ID No.3；优选地，骨钙素选自如SEQ ID NO.2或SEQ ID NO.4所示的多肽，YLGASVPSPDPLEPTREQCELNPACDELSDQYGLKTAYKRIYGITI SEQ ID No.2；YLYQWLGAPVPYPDPLEPREVCELNPDCDELADHIGFQEAYRRFYGPV SEQ ID No.4。4.根据权利要求3所述的自主跨越血脑屏障且靶向脑瘤的多肽衍生物，其特征在于，所述末端的修饰选自多肽N端乙酰化修饰和C端的胺化修饰；所述侧链的修饰选自多肽中氨基酸侧链R基上的修饰；所述荧光基团的修饰中所用的荧光染料选自FITC、Rhodamine、Cy3、Cy5、Cy5.5、Cy7、ICG，该修饰可用于荧光检测；所述磷酸化修饰选自p
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Ser、p
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Thr、p
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Tyr中的一种或多种的组合；所述生物素的标记，所述生物素选自D
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生物素、生物素酰肼、光敏生物素和生物素
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dUTP；所述光敏剂修饰，可用于制备光敏感制剂；所述叠氮修饰，可用于次级的连接反应；所述PEG修饰，可用于制备药物载体；所述同位素标记中所用的同位素选自
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C、
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【专利技术属性】
技术研发人员：赵华山，朱雯，张键，张鹏飞，
申请(专利权)人：中国科学院深圳理工大学筹，
类型：发明
国别省市：