pH/活性氧双重响应性超分子聚肽前药纳米粒子制造技术

本发明专利技术公开了一种pH/活性氧双重响应性超分子聚肽前药纳米粒子，属于生物医药技术领域。所述超分子聚肽前药纳米粒子由聚乙二醇

【技术实现步骤摘要】
pH/活性氧双重响应性超分子聚肽前药纳米粒子


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种pH/活性氧双重响应性超分子聚肽前药纳米粒子及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]目前，聚肽的合成方法主要是通过一级胺或碱性引发剂引发单体α
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氨基酸
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N
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羧基酸酐（NCA）的开环聚合法（ROP），其功能化则是利用具有功能基团的氨基酸单体（如半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等），对聚肽的侧链进行功能化修饰。而席夫碱则是含有亚胺或甲亚胺特性基团 （C=N）的一类有机化合物，通常席夫碱由胺和有活性羰基的化合物（醛、酮等）缩合而成，改变连接的取代基及其位置，变化给电子基团的位置，形成席夫碱配体。在药物输送方面的应用，科研工作者主要是合成两亲性聚肽共聚物，利用其自组装形成囊泡、胶束、纳米管和纳米线等纳米载体来负载一种或多种药物，同时，席夫碱的一步反应也给反应过程降低不少难度。然而，传统的两亲性聚肽是通过共价键链接亲疏水链段，其合成过程复杂且分子量也难以精确调控，从而影响其组装体的形貌和尺寸，而这又对纳米药物的抗肿瘤效果有着十分重要的影响。为了充分发挥刺激响应性聚肽纳米药物输送体系的潜力，急需一种高效简洁的方法来制备多功能两亲性聚肽。因此，通过在聚肽的侧链中引入大环化合物，如环糊精、杯芳烃、葫芦脲、柱芳烃等，利用一锅法快速反应并通过主客体识别作用进一步构建刷型的两亲性超分子聚肽，不仅简化了合成步骤，缩短了制备过程和成本，还使得组装体的尺寸和形貌更易于预测和调控，有利于实现纳米药物在肿瘤部位的富集和肿瘤细胞内药物的可控释放。该合成策略同时也具有易于功能化和结构多样性的优点，为设计多功能聚肽纳米药物输送体系提供了良好的技术途径。
[0003]此外，传统的聚肽纳米药物输送体系大多是将化疗药物包封在纳米载体内部，利用EPR效应将药物输送到肿瘤部位。该方法虽然在一定程度上改善了抗肿瘤的效果，但存在载药率低、药物过早泄露、稳定性差等问题。为此，将小分子药物通过刺激响应性化学键链接在聚肽侧链或末端上，制备出聚肽
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药物缀合物（简称聚肽前药），不仅提高了载药效率，增强了药物的溶解性和稳定性，降低了药物的系统毒性，而且链接的化学键在内部或外部刺激源的作用下，可以响应性地释放出药物，实现对药物的控制释放，提高治疗效果。因此，将刺激响应性、聚肽前药和纳米药物输送体系相结合，设计制备刺激响应性的聚肽前药体系，对癌症治疗领域具有重要的研究意义以及实用价值。
[0004]文献检索发现，我国中国科学技术大学葛治伸课题组在题目< Ferrocene
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containing polymersome nanoreactors for synergistically amplified tumor
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specific chemodynamic therapy >（协同放大肿瘤特异性化疗的含二茂铁聚合物纳米反应器）论文中（Yuheng Wang et al. Journal of Controlled Release 2021, 333, 500
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510）报道了关于三嵌段聚肽纳米药物的制备、其性能的研究及其在肿瘤治疗中的应用。但是，上述体系中的化疗药物是通过物理包埋的作用负载在纳米粒子内部，在体内血液循环过程中，仍存在药物过早泄露等问题，影响纳米药物的抗肿瘤效果，并带来毒副作用。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种pH/活性氧双重响应性超分子聚肽前药纳米粒子及其制备方法和应用。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种pH/活性氧双重响应性超分子聚肽前药纳米粒子，由聚乙二醇
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聚（
L
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赖氨酸）
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二茂铁
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柱芳烃和吡啶
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聚（
L
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赖氨酸）负载葡萄糖氧化酶制成；所述聚乙二醇
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聚（
L
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赖氨酸）
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二茂铁
‑
柱芳烃的结构式如下式所示：。
[0007]上述pH/活性氧双重响应性超分子聚肽前药纳米粒子的制备方法，是将聚乙二醇
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聚（
L
‑
赖氨酸）
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二茂铁
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柱芳烃、吡啶
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聚（
L
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赖氨酸）和葡萄糖氧化酶溶于N,N
‑
二甲基甲酰胺中，再滴加去离子水，搅拌后，经透析得到超分子聚肽前药纳米粒子。
[0008]进一步地，聚乙二醇
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聚（
L
‑
赖氨酸）
‑
二茂铁
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柱芳烃的浓度为0.9 mg/mL，吡啶
‑
聚（
L
‑
赖氨酸）的浓度为9.1 mg/mL，葡萄糖氧化酶的浓度为1 mg/mL。
[0009]进一步地，N,N
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二甲基甲酰胺和去离子水的体积比为1.5：10。
[0010]上述pH/活性氧双重响应性超分子聚肽前药纳米粒子在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0011]本专利技术的超分子聚肽前药纳米粒子为化疗
‑
化学动力治疗
‑
饥饿疗法一体化治疗
体系提供了一种简单而有效的途径。
[0012]与现有技术相比，本专利技术的更优效果如下：（1）高效合成了一种超分子聚肽前药纳米粒子。
[0013]（2）该超分子聚肽前药纳米粒子在正常生理环境中，具有很好的稳定性。
[0014]（3）该超分子聚肽前药纳米粒子在肿瘤细胞内的酸性环境中，能够快速的解组装，从而加速药物的释放。
[0015]（4）该超分子聚肽前药纳米粒子负载的葡萄糖氧化酶能够催化肿瘤细胞内的葡萄糖分解，产生过氧化氢，阻断肿瘤细胞的能量供给，实现饥饿治疗。
[0016]（5）该超分子聚肽前药纳米粒子中的二茂铁成分，能够与过氧化氢反应生成羟基自由基，能够杀死肿瘤细胞，实现化学动力学治疗。
[0017]（6）该超分子聚肽前药纳米粒子在羟基自由基作用下，能够释放出化疗药物阿霉素，从而杀死肿瘤细胞，实现化疗。
[0018]（7）该化疗
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化学动力治疗
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饥饿疗法一体化治疗技术操作简单，仅需要两次静脉注射，便可实现肿瘤的有效治疗，具有重要的临床应用前景。
[0019]（8）本专利技术为制备超分子聚肽前药纳米粒子提供了一种简单而有效的途径，为获得具有pH/活性氧双重响应性的化疗
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化学动力治疗
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饥饿疗法一体化治疗的超分子聚肽前药纳米粒子提供了很好的实验平台。
[0020]与现有技术相比，本专利技术的超分子聚肽前药纳米粒子通过聚合物
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种pH/活性氧双重响应性超分子聚肽前药纳米粒子，其特征在于：由聚乙二醇
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聚（
L
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赖氨酸）
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二茂铁
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柱芳烃和吡啶
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聚（
L
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赖氨酸）负载葡萄糖氧化酶制成；所述聚乙二醇
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聚（
L
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赖氨酸）
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二茂铁
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柱芳烃的结构式如下式所示：。2.权利要求1所述的pH/活性氧双重响应性超分子聚肽前药纳米粒子的制备方法，其特征在于：将聚乙二醇
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聚（
L
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赖氨酸）
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二茂铁
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柱芳烃、吡啶
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【专利技术属性】
技术研发人员：丁月，王陈威，马宇轩，朱吕明，
申请(专利权)人：南通大学，
类型：发明
国别省市：