一种与人血清白蛋白非共价结合型7-乙基-10-羟基喜树碱衍生物前药、制备及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种与人血清白蛋白非共价结合的7

【技术实现步骤摘要】
一种与人血清白蛋白非共价结合型7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱衍生物前药、制备及应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，涉及人血清白蛋白非共价结合型7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱(SN38)衍生物前药、制备及应用。

技术介绍

[0002]癌症一直是严重威胁人类健康的恶性疾病，随着科技的发展，在除了化疗放疗等传统疗法外，还发展了免疫疗法、光动力光热疗法，但其目前还处于研究阶段，所以，人们仍然将重点放于传统的应用最多最广泛的化学疗法。传统化疗，毒性大，肿瘤选择性低，药物理化性质也较差，限制了其临床应用，所以，对于低毒、具有肿瘤靶向性的新型化疗药物的需求不断增大，也成为了现在的主要开发趋势。
[0003]近年来，一些新型的药物载体被开发出来，作为化疗药物的运输载体，可以明显改善药物的理化性质，降低药物毒性，提高肿瘤靶向性，增加药物的抗肿瘤效力。除了像脂质体、壳聚糖等外源的药物载体可形成胶束、纳米粒子外，人血清白蛋白(HSA)被发现是一类具有很大潜力的药物载体。
[0004]人血清白蛋白(HSA)是人体中含量最多的一类蛋白质，浓度达35
‑
50g/L，其本身就是很好的内源性蛋白质，减少了免疫原性，半衰期长达19天，而且HSA在体内是很多物质的天然载体，可运输一些脂肪酸、氨基酸、代谢物质等。HSA的三级结构呈心形，分为三个域，每个域又分为两个子域。其结构中有许多裸露的氨基酸残基以及折叠形成的疏水空腔，正是这些疏水空腔可以携带疏水分子，可逆结合形成超分子，改善药物性质。这些超分子前药就可以通过肿瘤中EPR效应以及一些白蛋白的特异性受体从而提高肿瘤蓄积。
[0005]7‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱(SN38)为天然药物喜树碱的活性衍生物，是上市药物伊立替康盐酸盐的活性代谢物质。其作用机理与喜树碱一致，抑制拓扑异构酶1，从而抑制DNA复制，导致细胞凋亡。但是，SN38的毒性比喜树碱小很多，而且抗肿瘤效力更高，但是SN38溶解性极低，无靶向性，极大的限制了临床应用。所以，基于上述，要开发出一种新的改善药物理化性质、降低毒性的超分子药物体系，从而提高药物应用，显得尤为重要。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是为了改善小分子药物性质，提高肿瘤效力而提出的一种与人血清白蛋白非共价结合的SN38衍生物前药以及制备和应用。小分子药物通过连接的长链脂肪酸与人血清白蛋白进行非共价结合。静脉注射后，与白蛋白疏水作用结合形成超分子载药体系，增加药物半衰期即延长体内循环，提高抗肿瘤疗效。
[0007]本专利技术的第二个目的在于提供上述前药的制备方法。
[0008]本专利技术的第三个目的在于提供上述药物的应用。
[0009]本专利技术通过以下技术方案实现上述目的：
[0010]一种与人血清白蛋白非共价结合型7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱衍生物前药，具有通式
Ⅰ
所示结构：
[0011][0012]其中，R1为H或HOOC
‑
(CH2)
n
‑
CO
‑
；n代表重复单元次数；n＝4、14、16或18；
[0013]X1为H、
‑
CO
‑
(CH2)
n1
‑
NH
‑
、
‑
CO
‑
C(CH3)2‑
NH
‑
、[
‑
CO
‑
(CH2)2‑
CH(COOH)
‑
NH
‑
]n2
、[
‑
CO
‑
CH2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
NH
‑
]n3
和[
‑
O
‑
(CH2)2
‑
]n4
O
‑
中的任意0
‑
3种；n1＝1或2，n2＝1或2，n3＝2、3或4，n4＝2、4、6或9；其中n1、n2、n3和n4代表重复单元次数；
[0014]R2为HOOC
‑
(CH2)
n
‑
CO
‑
；n代表重复单元次数；n＝4、14、16或18。
[0015]所述的与人血清白蛋白非共价结合型7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱衍生物前药，具有通式Ⅰ所示结构：
[0016][0017]其中R1为H或HOOC
‑
(CH2)
n
‑
CO
‑
；n＝16；
[0018]X1为H、
‑
CO
‑
(CH2)
n1
‑
NH
‑
或
‑
CO
‑
(CH2)
n1
‑
NH
‑
和[
‑
CO
‑
CH2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
NH
‑
]n3
和[
‑
CO
‑
(CH2)2‑
CH(COOH)
‑
NH
‑
]n2
；n1＝1；
[0019]n2＝1；n3＝2
[0020]R2为HOOC
‑
(CH2)
n
‑
CO
‑
；n＝16。
[0021]一种上述与人血清白蛋白非共价结合型7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱衍生物前药的制备方法，特点是以长链脂肪二酸单羧基修饰7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱的C
‑
10位羟基，其制备过程如下式所示：
[0022][0023]反应步骤包括：
[0024]a)酯化反应：氮气保护下，7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱、十八烷二酸单叔丁酯、1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)3
‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)溶于溶剂中，反应4小时后，且反应体系澄清，得到化合物1；所述7
‑
乙基
‑
10
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种与人血清白蛋白非共价结合型7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱衍生物前药，其特征在于，具有通式Ⅰ所示结构：其中，R1为H或HOOC
‑
(CH2)
n
‑
CO
‑
；n代表重复单元次数；n＝4、14、16或18；X1为H、
‑
CO
‑
(CH2)
n1
‑
NH
‑
、
‑
CO
‑
C(CH3)2‑
NH
‑
、[
‑
CO
‑
(CH2)2‑
CH(COOH)
‑
NH
‑
]
n2
、[
‑
CO
‑
CH2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
NH
‑
]
n3
和[
‑
O
‑
(CH2)2
‑
]
n4
O
‑
中的任意0
‑
3种；n1＝1或2，n2＝1或2，n3＝2、3或4，n4＝2、4、6或9；其中n1、n2、n3和n4代表重复单元次数；R2为HOOC
‑
(CH2)
n
‑
CO
‑
；n代表重复单元次数；n＝4、14、16或18。2.如权利要求1所述的与人血清白蛋白非共价结合型7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱衍生物前药，其特征在于，具有通式Ⅰ所示结构：其中R1为H或HOOC
‑
(CH2)
n
‑
CO
‑
；n＝16；X1为H、
‑
CO
‑
(CH2)
n1
‑
NH
‑
或
‑
CO
‑
(CH2)
n1
‑
NH
‑
和[
‑
CO
‑
CH2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
NH
‑
]
n3
和[
‑
CO
‑
(CH2)2‑
CH(COOH)
‑
NH
‑
]
n2
；n1＝1；n2＝1；n3＝2R2为HOOC
‑
(CH2)
n
‑
CO
‑
；n＝16。3.一种权利要求1所述与人血清白蛋白非共价结合型7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱衍生物前药的制备方法，其特征在于，以长链脂肪二酸单羧基修饰7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱的C
‑
10位羟基，其制备过程如下式所示：
反应步骤包括：a)酯化反应：氮气保护下，7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱、十八烷二酸单叔丁酯、1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)3
‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)溶于溶剂中，反应4小时后，且反应体系澄清，得到化合物1；所述7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱与十八烷二酸单叔丁酯摩尔比为1∶1.25；7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱与EDCI摩尔比为1∶2.7；7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱与DMAP摩尔比为1∶0.23；所述溶剂为无水二氯甲烷；b)脱保护：化合物1溶于有机溶剂中，加入酸溶液，脱保护得到产物，反应时间为2小时，所述酸溶液为TFA∶有机溶剂体积比为3∶10的溶液；所述有机溶剂为二氯甲烷。4.一种权利要求1所述与人血清白蛋白非共价结合型7
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乙基
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10
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羟基喜树碱衍生...

【专利技术属性】
技术研发人员：余家会，韦清瑜，吕伟，何洋，姜星，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：