一种Molnupiravir口服固体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种Molnupiravir口服固体制剂及其制备方法，该制剂可以降低原料药的不稳定性，减少药品存储过程中的杂质含量。该制剂溶出速率快，且溶出完全，提高了Molnupiravir的生物利用度，进而增强治疗新型冠状病毒疗效。本发明专利技术还公开了所述固体制剂的制备方法，生产工艺简单，易于工业化生产，药品稳定性好。稳定性好。稳定性好。

【技术实现步骤摘要】
一种Molnupiravir口服固体制剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物的制剂及其制备方法，具体涉及一种Molnupiravir口服固体制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID
‑
19)是由新型冠状病毒(severeacute respi
‑
ratory syndrome coronavirus 2，SARS
‑
CoV
‑
2)感染引起的一种新发病毒性传染病。
[0003]Molnupiravir(莫匹拉韦，代号MK
‑
4482或EIDD
‑
2801)是一种口服给药的强效核糖核苷类似物，可抑制多种RNA病毒的复制，包括新型冠状病毒(SARS
‑
CoV
‑
2)，已被证明在SARS
‑
CoV
‑
2的几个临床前模型中具有活性，包括用于预防、治疗和预防传播，在SARS
‑
CoV
‑
1和MERS的临床前模型中也显示出活性。Molnupiravir作用于病毒复制时取代正常的核糖核苷酸，从而阻止病毒的复制，该药物不与任何靶点结合，不会阻止酶的作用。默沙东正在开展系统地临床研究，在治疗轻度至中度新冠肺炎患者的三期临床中期数据显示，Molnupiravir能显著降低住院或死亡率。其化学式为C
13
H
19
N3O7，化学名称为尿苷5
′‑
甲基丙酸酯
‑4‑
肟，分子量为329.31，分子结构如下：
[0004][0005]但是Molnupiravir原料药不稳定，容易产生杂质，杂质除了会影响药效还有增加毒副作用的风险。

技术实现思路

[0006]专利技术目的：本专利技术的目的是提供了一种能够增强Molnupiravir的稳定性同时提高溶出速率的Molnupiravir口服固体制剂。本专利技术的另一个目的是提供上述口服固体制剂的制备方法。
[0007]技术方案：本专利技术所述的Molnupiravir口服固体制剂，包括以重量计各组分：
[0008]组分重量％Molnupiravir60
‑
76
填充剂15
‑
30填充剂25
‑
25粘合剂1
‑
3.5崩解剂1
‑
8润滑剂0.75
‑
2.5
[0009]所述Molnupiravir口服固体制剂：Molnupiravir的粒径小于100μm。
[0010]所述Molnupiravir口服固体制剂：
[0011]填充剂1和填充剂2选自：无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸氢钙二水合物、硫酸钙二水合物、硫酸钙三水合物、玉米淀粉、山梨醇中的不同两种，优选甘露醇、微晶纤维素，微晶纤维素与甘露醇常用为用作药片的赋形剂，微晶纤维素化学稳定性好；特别优选甘露醇，甘露醇无吸湿性，干燥快，化学稳定性好，造粒性好等特点，利于Molnupiravir稳定。
[0012]所述Molnupiravir口服固体制剂：
[0013]粘合剂选自：纤维素衍生物、聚维酮、阿拉伯胶，黄芪胶的一种或几种；重量占比为1％至3.5％，优选为1.5％至3.0％；
[0014]崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、玉米淀粉、预凝胶化淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮的一种或几种；优选交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠，最优选羧甲基纤维素钠；重量占比为1％至8％，优选4.0％至6.5％；
[0015]润滑剂选自：硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇的一种或几种，优选硬脂酸镁；重量占比为0.75％至2.5％，优选为1.0％至2.0％。
[0016]所述制剂包含100
‑
800mgMolnupiravir。
[0017]所述的Molnupiravir口服固体制剂，含量均匀度为95％
‑
105％，含量均匀度的相对标准差(RSD)小于2％。
[0018]所述的Molnupiravir口服固体制剂，制剂剂型是片剂或胶囊。
[0019]所述的Molnupiravir口服固体制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0020](1)将粉碎后Molnupiravir、崩解剂、粘合剂和填充剂混合均匀；
[0021](2)将步骤(1)均匀混合物在50
‑
75kN的压缩力下压缩至可接受压缩物；
[0022](3)将步骤(2)可接受压缩物与润滑剂混合均匀得到总混物料；
[0023](4)将步骤(3)所得总混物料上机压片或填充胶囊。
[0024]所述的Molnupiravir口服固体制剂的制备方法，步骤(3)获得的总混物料堆积密度为0.65～0.95g/ml。
[0025]所述的Molnupiravir口服固体制剂的制备方法，制备得到的片剂片形为圆形，硬度为10～15kg/cm2。
[0026]步骤(2)中“可接受压缩物”是指，均匀的、几乎完全无(即95％以上)分层和剥落。通常合适的转动速度和滚动速度包括：1)40转/分钟转动速度和10转/分钟的滚动速度；2)30转/分钟转动速度和10转/分钟的滚动速度；3)22转/分钟的螺旋转动速度和5转/分钟的滚动速度。不能从这些结果推断出任何确定的转动速度和滚动速度范围。然而，我们已经发现，通过将压缩力维持在约50
‑
70kN的压缩力，可一致地获得可接受压缩物，将压缩物碾磨，与润滑剂混合，并且所得总混物料的堆积密度为0.65g/ml
‑
0.95g/ml。
[0027]有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：(1)本专利技术的Molnupiravir口服固体制剂中要求Molnupiravir原料药粒径小于100μm，使得制备制剂过程中物料静电作用小，颗粒流动性好，原料无团聚现象，可压性良好，获得的片剂或胶囊含量均匀度批间差异小，溶出行为稳定，在30min有85％以上的Molnupiravir能够溶出。(2)本专利技术发现在Molnupiravir制剂生产过程中添加甘露醇作为填充剂，所制得的Molnupiravir口服固体制剂稳定性好，降低了药品存储过程中杂质的产生。(3)本专利技术所述的Molnupiravir制剂的制备方法易于操作，生产成本低，适合大规模工业化生产。
附图说明
[0028]图1为实施例3的Molnupiravir胶囊在4种不同pH介质中的药物溶出曲线；
[0029]图2为实施例8的Molnupiravir片在4种不同pH介质中的药物溶出曲线。
具体实施方式
[0030]实施例中各组分来源：Molnupiravir(江苏正济药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种Molnupiravir口服固体制剂，其特征在于，包括以重量计各组分：组分重量％Molnupiravir60
‑
76填充剂15
‑
30填充剂25
‑
25粘合剂1
‑
3.5崩解剂1
‑
8润滑剂0.75
‑
2.52.根据权利要求1所述Molnupiravir口服固体制剂，其特征在于：Molnupiravir的粒径小于100μm。3.根据权利要求1所述Molnupiravir口服固体制剂，其特征在于：填充剂1和填充剂2选自：无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸氢钙二水合物、硫酸钙二水合物、硫酸钙三水合物、玉米淀粉、山梨醇中的不同两种。4.根据权利要求1所述Molnupiravir口服固体制剂，其特征在于：粘合剂选自：纤维素衍生物、聚维酮、阿拉伯胶、黄芪胶中的一种或几种；崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、玉米淀粉、预凝胶化淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或几种；润滑剂选自：硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的Molnupiravi...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗林，蒋荷，康振华，钟国锋，
申请(专利权)人：南京正济医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：