阿卡波糖固体口服制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿卡波糖固体口服制剂及其制备方法，该阿卡波糖固体口服制剂包含阿卡波糖和pH调节剂。与现有技术相比，本发明专利技术的阿卡波糖固体口服制剂贮存条件可采用室温条件，不需特意指明阴凉、干燥条件，且有效期大大延长。本发明专利技术阿卡波糖固体口服制剂可采用国产原料进行生产，成本更低。成本更低。成本更低。

【技术实现步骤摘要】
阿卡波糖固体口服制剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及化学制药领域。更具体的说，本专利技术涉及一种新的、更稳定的阿卡波糖固体口服制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]阿卡波糖，英文通用名：Acarbose，英文化学名：D
‑
Glucose，O
‑
4,6
‑
dideoxy
‑4‑
[[[1S
‑
(1α,4α,5β,6α)]‑
4,5,6
‑
trihydroxy
‑3‑
(hydroxymethyl)
‑2‑
cyclohexen
‑1‑
yl]amino]‑
α
‑
D
‑
glucopyranosyl
‑
(1
→
4)
‑
O
‑
α
‑
D
‑
glucopyranosyl
‑
(1
→
4)
‑
O
‑
4,6
‑
Dideoxy
‑4‑
{[(1S,4R,5S,6S)
‑
4,5,6
‑
trihydroxy
‑3‑
(hydroxymethyl)
‑2‑
cyclohexen
‑1‑
yl]amino}
‑
α/>‑
D
‑
glucopyranosyl
‑
(1
→
4)
‑
O
‑
α
‑
D
‑
glucopyranosyl
‑
(1
→
4)
‑
D
‑
glucose；中文化学名：O
‑
4,6
‑
双去氧
‑4‑
[[(1S,4R,5S,6S)
‑
4,5,6
‑
三羟基
‑3‑
（羟基甲基）环己烯
‑2‑
基]氨基
‑
α
‑
D
‑
吡喃葡糖基
‑
(1
→
4)
‑
O
‑
α
‑
D
‑
吡喃葡糖基
‑
(1
→
4)
‑
D
‑
吡喃葡糖。CAS号：56180
‑
94
‑
0。化学结构式，如下式（I）：阿卡波糖是一种α
‑
葡萄糖苷酶抑制剂，在肠道内竞争性抑制α
‑
葡萄糖苷酶的活性，降低多糖、寡糖、蔗糖等分解成葡萄糖的速度，使葡萄糖和果糖的吸收相应减缓，从而达到降低餐后血糖的效果。
[0003]阿卡波糖片于1977年由德国拜耳公司研制成功，并于1986年在瑞士首次上市，1995年经美国FDA批准上市，也是经美国FDA批准的全球第一个α
‑
葡萄糖苷酶抑制剂，目前已被推荐为2型糖尿病的一线治疗药物。拜耳公司的阿卡波糖片在美国上市的商品名PRECOSE（拜唐苹）；欧洲和日本上市的阿卡波糖片的商品名Glucobay。上市剂型为片剂，规格有25mg、50mg、100mg。目前，本品在欧洲、日本、中国等多个国家上市。阿卡波糖片一般可单独服用，或遵医嘱，与其它口服降血糖药，或胰岛素合用。配合餐饮，治疗胰岛素依赖型或非依赖型糖尿病。
[0004]阿卡波糖作为阿卡波糖片的原料药，其制备工艺为微生物发酵工艺，然后经多次离子交换树脂纯化、冻干等步骤制备而成。根据EP10.0、USP43
‑
NF38、中国药典2020版阿卡波糖原料药的质量标准及原料药进口注册质量标准，与中国药典2020版阿卡波糖质量标准
相比，除有关物质一项增加了工艺杂质E、F、G、H四个特定杂质外，其余控制项目、检测方法及控制限度均与EP10.0、USP43
‑
NF38及进口注册标准（韩国CKD公司）一致。但根据各国上市的阿卡波糖片规定的贮藏条件及货架期，却有着很大的差别，说明各国上市的产品稳定性存在很大的差别。
[0005]根据已经上市产品的处方组成：主药、辅料种类均与德国拜耳上市的Glucobay一致，用量也基本一致，该产品的生产商德国拜耳是阿卡波糖片的原研公司，后续上市该产品的各生产商均作为该产品的仿制药生产商。按照仿制药一致性评价指导原则，作为仿制药的原料药及最终的制剂产品均应与原研药进行质量标准对比，但原料药质量标准相同，制剂处方组成相同、生产工艺也相同，为什么国产仿制药的稳定性均劣于原研。国内仿制药生产商为了提高上市仿制药的稳定性，除了采用防潮性能比较好的内包材外，尽量降低贮藏温度似乎成为延长货架期的唯一手段，但阴凉处保存、25℃以下保存及30℃以下保存，储存条件要求越高，证明产品的稳定性越差，在储存、运输过程中若不能保证这些条件，必然导致产品质量改变，影响药效及患者使用的安全性。
[0006]根据阿卡波糖片的质量标准，影响产品贮藏条件及货架期的最大障碍是中国药典2020版阿卡波糖片质量标准及美国药典USP43
‑
NF38、EP10.0阿卡波糖片质量标准有关物质项下均控制了杂质I（EP A）、II（EP B）、III（EP C）及杂质IV（EP D），其中杂质I及杂质IV在制剂贮藏过程增长较多，也是影响制剂稳定性并进一步影响产品货架期的最主要原因，杂质III为工艺杂质，制剂生产及贮藏过程基本不增长。杂质II在强酸、强碱条件下略有增长，但制剂的生产、贮藏过程很少遇到强酸强碱，因此，杂质II、杂质III均不是影响制剂产品稳定性的决定因素。
[0007]阿卡波糖降解杂质I及IV的化学结构式如下：根据上市的阿卡波糖片处方组成，主药阿卡波糖占处方总重的50%，其余辅料为玉米淀粉、微晶纤维素、胶态二氧化硅、硬脂酸镁。上述辅料均为弱酸性辅料且上市很多年，质量相当稳定，即处方中的其他辅料对阿卡波糖制剂产品的稳定性影响较小，原料药的质量
才是影响制剂稳定性的决定因素。经过大量的研究，结合杂质I降解机理，并对已经上市的原研药、仿制药进行pH测定、高温水解实验，最终发现导致国产仿制药不稳定的关键因素是原料药的酸碱度。各国官方药典中阿卡波糖原料药质量标准中酸碱度的规定限度均为：5.5
‑
7.5，但事实上，阿卡波糖原料药的酸碱度不同，直接影响制剂产品中杂质I的降解生成量。而根据阿卡波糖原料药的生产及纯化范围，如果想使生产的原料药均能满足后续产品稳定性要求，原料药的酸碱度应该有一个更为严格的内控指标。阿卡波糖原料药的制备工艺决定了其批间质量的差异是不能完全避免的。

技术实现思路

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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.阿卡波糖固体口服制剂，其特征在于，所述固体口服制剂包含阿卡波糖和pH调节剂，当将固体口服制剂配制成含阿卡波糖50mg/ml的水溶液时测得药液的pH在5.0
‑
6.5的范围。2.根据权利要求1所述的制剂，所述pH在5.5
‑
6.0的范围。3.阿卡波糖固体口服制剂，其特征在于，按重量百分比计包含：阿卡波糖24%
‑
60%、pH调节剂0.01%
‑
5%、填充剂或/和崩解剂35%
‑
75%、粘合剂0
‑
5%、润滑剂助流剂0
‑
5%，所述固体口服制剂的pH在5.0
‑
6.5的范围。4.根据权利要求3所述的制剂，所述pH在5.5
‑
6.0的范围。5.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，按重量百分比计包含：阿卡波糖30%
‑
40%、pH调节剂0.1%
‑
1%、填充剂或/和崩解剂55%
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65%、粘合剂0
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2%和润滑剂助流剂0.5%
‑
2%，所述固体口服制剂的pH在5.0
‑
6.5的范围。6.根据权利要求5所述的制剂，所述pH在5.5
‑
6.0的范围。7.根据权利要求3
‑
6中任一项所述的制剂，其特征在于，所述固体口服制剂的pH为当阿卡波糖固体口服制剂配制成含阿卡波糖50mg/ml的水溶液时测得的药液的pH。8.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述pH调节剂选自由无机酸：盐酸、硫酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾；有机酸：醋酸、枸橼酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸；缓冲剂：醋酸与醋酸钠、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾与氢氧化钠、苯二甲酸氢钾与氢氧化钠、枸橼酸与磷酸氢二钠或磷酸氢二钾、磷酸氢二钾或钠与磷酸二氢钾或钠组成的组。9.根据权利要求3
‑
6中任一项所述的制剂，其特征在于，所述pH调节剂选自由无机酸：盐酸、硫酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾；有机酸：醋酸、枸橼酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸；缓冲剂：醋酸与醋酸钠、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾与氢氧化钠、苯二甲酸氢钾与氢氧化钠、枸橼酸与磷酸氢二钠或磷酸氢二钾、磷酸氢二钾或钠与磷酸二氢钾或钠组成的组。10.根据权利要求9...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾慧娟，张加晏，任晓慧，何学敏，
申请(专利权)人：北京睿创康泰医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：