一种单硝酸异山梨酯片及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药口服固体制剂技术领域，提供了一种粉末直压法制备单硝酸异山梨酯片剂的方法。本发明专利技术的制备方法采用粉末直压工艺，将原料与辅料混合后直接压片得到，无需制粒、干燥，制备工艺简单易行，省时节能，显著降低生产成本，而且制备的单硝酸异山梨酯片剂成品收率高、崩解、溶出速度快且稳定性好，适宜商业化生产。生产。

【技术实现步骤摘要】
一种单硝酸异山梨酯片及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药口服固体制剂
，涉及一种单硝酸异山梨酯片及其制备方法。

技术介绍

[0002]单硝酸异山梨酯是一种有机硝酸盐，是一种对血管和静脉都有影响的血管扩张剂。作用机制与硝酸甘油相同，但作用时间较长。通过释放氧化氮(NO)刺激鸟苷酸环化酶，使环一磷酸鸟苷(cGMP)增加、血管扩张。主要扩张周围静脉，使血液贮集于外周，减少回心血量，降低左心室舒张末压和舒张期冠脉血流阻力；扩张周围小动脉，使外周阻力和血压下降，减少心肌耗氧量；扩张冠状小动脉，使心肌缺血区血流重新分布，缓解心绞痛。其扩张动、静脉血管的作用可减轻心脏前、后负荷而用于抗心力衰竭。口服不受肝代谢效应的影响，以原形药物进入全身循环。长效作用，半衰期长达5h左右，生物利用度高。
[0003]由于单硝酸异山梨酯具有良好的治疗心血管疾病的作用副反应少且可耐受，具有良好的临床应用前景。但其进口品售价昂贵，不能为广大患者所普遍接受。因此若能通过国内生产，降低其成本，将带来可观的经济利益和社会效益。
[0004]近些年来，随着社会人口年龄结构的日渐老龄化，冠心病心绞痛的发病率逐年上升，而且有发病年轻化的趋势，已成为当今威胁人类健康的主要疾病，因此有效地对之予以防治具有十分重要的意义。
[0005]单硝酸异山梨酯是硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物，为新一代硝酸酯类抗心绞痛药物，适用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、预防血管痉挛和混合型心绞病、心肌梗死后持续心绞痛的治疗，可与洋地黄和/或利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭。临床研究结果表明，该药具有吸收迅速、无首过效应、生物利用度高、有效浓度范围宽、药物作用持续时间长、临床疗效高等特点，还具有个体差异小、毒性低等突出优势，是目前防治心绞痛最好的药物之一。
[0006]现有的单硝酸异山梨酯片剂的制备方法为：湿法制粒，制备工艺为：将除润滑剂外的原料混合
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制粒
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流化床干燥
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过筛
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加入润滑剂混合
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压片。该制备工艺相对较复杂、成本相对较高且制备过程中易出现制备颗粒少、干燥颗粒溶剂残留过高等问题。单硝酸异山梨酯熔点较低，制备及存储过程中易出现原料析出结晶现象，且原料合成过程中由水精制得到的原料状态为结晶状，在混合过程中不易分散、易聚集、混合粉流动性差且混合均匀性差从而导致后续压片过程中片剂片重重量差异大和含量均匀度差的问题。
[0007]现有技术中均采用湿法制粒工艺生产，工艺流程复杂，控制要求较高，未提及应用直压工艺既能避免药物结晶析出又能使原料充分分散改善原料含量均匀度的技术方案。因此寻找工艺简单、节能、产品含量均匀度好且崩解性和溶出度好的单硝酸异山梨酯片剂的制备工艺是目前急需解决的技术问题。

技术实现思路

[0008]针对单硝酸异山梨酯原料由于形态呈针状结晶从而混合粉流动性较差，导致后续压片过程中会有片重差异、混合均匀性差的问题，专利技术人首先通过调整润滑剂用量、加入润滑剂后的混合时间、使用不同类型的填充剂等方式，经大量试验，发现以上措施对混合粉流动性的改善效果均不明显。在辅料筛选过程中，专利技术人发现使用一种呈蜂窝状的二氧化硅并且将原料提前与二氧化硅混合粉碎可以弥补原处方工艺中存在的潜在问题，可极大改善物料流动性，极大改善后续生产过程中可能出现的影响产品质量的问题。
[0009]本专利技术所述单硝酸异山梨酯片含有单硝酸异山梨酯、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂；所述单硝酸异山梨酯片的制备方法含有以下步骤：
[0010]步骤A，将单硝酸异山梨酯、助流剂混合，得混粉1，备用；
[0011]步骤B，将填充剂、混粉1、崩解剂混合，得混粉2，备用；
[0012]步骤C，将混粉2、润滑剂混合，压片，即得。
[0013]优选的，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或多种；进一步优选的，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖的混合物；更优选的，所述的乳糖、微晶纤维素的比例为1:1
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5；最优选的，所述乳糖、微晶纤维素的比例为1:2
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3.
[0014]优选的，所述的崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、干淀粉中的一种或多种；进一步优选的，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠。
[0015]优选的，所述的助流剂为气相二氧化硅、微粉硅胶、二氧化硅中的一种或多种；进一步优选的，所述的助流剂为二氧化硅；更优选的，所述二氧化硅为胶态二氧化硅244FP。
[0016]优选的，所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种；进一步优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁。
[0017]具体的，所述的单硝酸异山梨酯片中，以重量份计，含有以下组分：
[0018][0019]更具体的，本专利技术所述的单硝酸异山梨酯片，以重量份数计，原辅料处方组成如下：
[0020][0021]填充剂由乳糖和微晶纤维素组成，通过合适的比例配方，在胶态二氧化硅244FP的
作用下，使原料充分分散，原辅料具有良好的流动性和可压性，同时使用羧甲淀粉钠，优化了崩解时限，提高了药物的溶出和释放。
[0022]最优选的，以重量份数计，原辅料处方组成如下：
[0023][0024]本专利技术所述单硝酸异山梨酯片的制备方法，包括以下步骤；
[0025](1)配料工序：用三维混合机将单硝酸异山梨酯和二氧化硅混合；
[0026](2)混合过筛工序；将微晶纤维素、单硝酸异山梨酯二氧化硅混粉、羧甲淀粉钠、乳糖混合，过筛后将混粉再混合；
[0027]将(2)中得到的混粉与硬脂酸镁混合；
[0028](3)压片工序；使用压片机压片；
[0029]其中：
[0030]步骤(1)为：配料工序：用三维混合机将单硝酸异山梨酯和胶态二氧化硅244FP混合。
[0031]步骤(2)为：混合过筛工序：原辅料加入三维混合机的顺序为微晶纤维素、单硝酸异山梨酯二氧化硅混粉、羧甲淀粉钠、乳糖；混合时间为5～8分钟；混粉过筛使用的筛网孔径为1.0～2.4mm；再混合10～30分钟；加入硬脂酸镁混合时间为3～5分钟。
[0032]步骤(3)为：压片工序：采用PG65高速旋转式压片机，模具规格为Φ8.0mm圆形浅凹；按混粉中单硝酸异山梨酯含量计算理论片重，压片速度为10～20万片/小时，平均压片主压力15.0KN，片重范围：理论片重
±
7％，平均硬度60～100N，整片的片重差异、脆碎度、崩解时限均符合规定。
[0033]将制备好的单硝酸异山梨酯片包装，使用DPH
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220AS全自动高速泡罩包装机，包装材料：药用铝箔、聚氯乙烯固体药用硬片，上、下加热板温度130℃～150℃，密封板温度190℃～210℃。
[0034]作为一种更优选的技术方案，本专利技术所述的一种单硝酸异山梨酯片的制备方法，包括以下步骤：本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种单硝酸异山梨酯片，其特征在于，所述单硝酸异山梨酯片含有单硝酸异山梨酯、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂；所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或多种。2.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯片，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖的混合物。3.如权利要求2所述的单硝酸异山梨酯片，其特征在于，所述的乳糖、微晶纤维素的比例为1:1
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5。4.如权利要求3所述的单硝酸异山梨酯片，其特征在于，所述乳糖、微晶纤维素的比例为1:2
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3.5.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯片，其特征在于，所述的崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、干淀粉中的一种或多种；优选的，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠。6.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯片，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐颖，郭洪涛，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：