一种甲基酮类衍生物药物制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物技术领域，提供了一种甲基酮类衍生物药物制剂及其制备方法，包含甲基酮类衍生物或其药学上可接受的盐，以及填充剂、崩解剂和润滑剂。所述甲基酮类衍生物具有如式Ι所示的结构：其中，R1代表取代或不取代的苯基或芳杂环基。本发明专利技术所述的甲基酮类衍生物药物制剂作为PKC抑制剂用于治疗癌症，副作用较小。本发明专利技术所述的甲基酮类衍生物药物制剂，其溶出速率高，制剂的溶出效果好。剂的溶出效果好。

【技术实现步骤摘要】
一种甲基酮类衍生物药物制剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种甲基酮类衍生物药物制剂及其制备方法，属于化学医药


技术介绍

[0002]蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)于1977年首次发现，它是一组磷脂依赖性的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，广泛分布于哺乳动物的器官、组织和细胞中，对细胞的代谢生长、增殖和分化起着重要的调节作用。它与蛋白激酶A和蛋白激酶G共同构成丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶AGC(PKA、PKG和PKC)超家族。
[0003]PKC由单一多肽链组成，其结构由高度同源性的4个保守区(C1
‑
C4)和低度同源性的5个可变区(V1
‑
V5)组成，可变区在特定PKC同工酶亚型的识别和激活中起作用。因此，在不同的外界刺激下有不同的亚型被选择性地激活。迄今为止，根据同工酶的结构、特性及激活剂的不同，将其分为4大类(12种亚型)，分别为：传统型PKC和新型PKC。传统型PKC包括PKCα、βⅠ、βⅡ和γ亚型。新型PKC包括PKCδ、ε、η、θ和μ亚型。正常情况下，PKC处于失活状态；当受到外界刺激时，PKC被激活。激活的PKC可使多种蛋白的丝氨酸/苏氨酸发生磷酸化，从而影响各种内、外分泌腺的分泌、神经递质的释放、细胞凋亡、心肌收缩和代谢途径调节等。
[0004]一系列的研究表明：多种疾病的发生、发展都与PKC的异常表达有关。比如：在人乳腺癌、结肠癌、肝癌细胞中存在着PKCα表达的明显增加；在甲状腺病变细胞中发现PKCα、PKCβⅡ、PKCδ的异常表达；前列腺癌和结肠癌细胞中PKCβ的表达增多，而膀胱癌中表达降低。此外，在高分化级别的膀胱癌、前列腺癌和子宫内膜癌细胞中，PKCα的表达增加。
[0005]因此，开发新型强效的PKC抑制剂对于肿瘤的治疗有着非常重要的意义。

技术实现思路

[0006]本专利技术的研究者发现如式I所示的化合物具有抗肿瘤活性，可用于治疗癌症。因此，本专利技术的目的是为了提供具有如式Ι所示结构的甲基酮类衍生物药物制剂及其制备方法，式I所代表的化合物及其各种衍生物具有抗肿瘤药理活性，具体技术方案如下：
[0007]本专利技术提供的甲基酮类衍生物药物制剂，包含甲基酮类衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体；
[0008]所述甲基酮类衍生物具有如式Ι所示的结构：
[0009][0010]其中，R1代表取代或不取代的苯基或芳杂环基。
[0011]本专利技术提供的甲基酮类衍生物选自下述式1
‑
17中的任一化合物，结构式如下：
[0012][0013][0014][0015]。
[0016]本专利技术提供的甲基酮类衍生物药物制剂，包括以下质量份的组分：
[0017][0018]进一步地，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或数种。
[0019]进一步地，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或数种。
[0020]进一步地，所述润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或数种。
[0021]所述的甲基酮类衍生物药物制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0022]步骤1、取甲基酮类衍生物原料过筛后，备用；
[0023]步骤2、称取甲基酮类衍生物、填充剂、崩解剂，投入三维混合机中进行混合；
[0024]步骤3、加入润滑剂到混合物料中，采用三维混合机进行混合；
[0025]步骤4、将混合后的物料，采用旋转压片机压制成片；
[0026]步骤5、将片采用铝塑包装。
[0027]所述的甲基酮类衍生物药物制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0028]步骤1、取甲基酮类衍生物原料过筛后，备用；
[0029]步骤2、称取甲基酮类衍生物、填充剂、崩解剂，投入三维混合机中进行混合；
[0030]步骤3、将混匀物料投入干法制粒机中，送料变频为5HZ，压片变频为15HZ，制粒变频为50HZ，筛网孔径为1.2mm，制备颗粒；
[0031]步骤4、加入润滑剂到混合物料中，采用三维混合机进行混合；
[0032]步骤5、将混合后的物料，采用旋转压片机压制成素片；
[0033]步骤6、将压好的素片，投入高效包衣机进行包衣。采用卡乐康公司的欧巴代系列胃溶型薄膜包衣粉，配置成10％固含量的包衣液进行包衣，控制包衣增重2
‑
4％；
[0034]步骤7、将片采用铝塑包装。
[0035]所述的甲基酮类衍生物药物制剂制备成口服剂型，如片剂。
[0036]所述的甲基酮类衍生物药物制剂作为PKC抑制剂在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用。
[0037]进一步地，所述肿瘤选自：皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。
[0038]进一步地，本专利技术提供的具有式I结构的甲基酮类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
[0039][0040]化合物II和化合物III溶于反应溶剂，降温至0～10℃，加入碱后升温至25～50℃，保温反应，得到中间体IV；所述反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺(英文简称为DMF)中的至少一种；碱为氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、六甲基氨基锂中的至少一种。
[0041]步骤二、中间体VI的合成
[0042]中间体IV溶于反应溶剂，降温至
‑
80℃～0℃，在碱的作用下进行反应，再加入化合物V保温反应1～3小时后，升温至室温并在室温下反应0.5～1.5小时，得到中间体VI；反应溶剂为四氢呋喃(英文简称为THF)、二氧六环、甲苯、甲基叔丁基醚中的至少一种；碱为正丁
York，1992)。因此，本专利技术亦涵盖具有抑制PKC活性的任何立体异构形式、其相应对映异构体(d
‑
异构体及l
‑
异构体或(+)异构体及(
‑
)异构体)及其非对映异构体及其混合物且不限于任一种立体异构形式。
[0054]本专利技术的有益效果至少在于：
[0055](1)、本专利技术所述甲基酮类衍生物药物制剂可以作为PKC抑制剂用于治疗癌症，副作用较小；
[0056](2)、本专利技术所述甲基酮类衍生物药物制剂，其溶出率高，制剂的溶出效果好。
具体实施方式
[0057]为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甲基酮类衍生物药物制剂，其特征在于：包含甲基酮类衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体；所述甲基酮类衍生物选自下述式1
‑
式17中的任一化合物，结构式如下：
2.根据权利要求1所述的甲基酮类衍生物药物制剂，其特征在于，包括以下质量份的组分：以上各组分之和为100份。3.根据权利要求2所述的甲基酮类衍生物药物制剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或数种。4.根据权利要求2所述的甲基酮类衍生物药物制剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或数种。5.根据权利要求2所述的甲基酮类衍生物药物制剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或数种。6.如权利要求1
‑
5所述的甲基酮类衍生物药物制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1、取甲基酮类衍生物原料过筛后，备用；步骤2、称取甲基酮类衍生物、填充剂、崩解剂，投入三维混合机中进行混合；...

【专利技术属性】
技术研发人员：李玲，秦旭航，白荣光，戴信敏，
申请(专利权)人：北京鑫开元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：