【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种盐皮质激素受体拮抗剂药物的制备方法，具体涉及一种非奈利酮的制备方法。
技术介绍
1、非奈利酮(finerenone)由拜耳制药研发，化学名为(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺，其结构式如下：
2、
3、拜耳公司在专利cn106795155和cn112041318公开了目前非奈利酮的工业化制备路线。其中专利cn106795155公开了消旋体的合成路线：
4、
5、该路线最后一步缩合工艺，缩合反应采用4-二甲氨基吡啶(dmap)催化，dmap存在自身残留，引入了不必要的杂质。氨化试剂采用六甲基二硅氮烷(hdms)，hdms成本较高、且原子利用率低；该步反应时间较长(22h)，生产效率低，还需要通过经过一步中间态水解才能得到消旋体1。
6、专利cn112041318公开了从消旋体到非奈利酮的拆分游离方法：
7、
8、该工艺采用磷酸钠溶液游离需要精密控制ph＝7.5(±0.1)进行游离，在生产时有一定的操作难度和风险，而且该工艺体系是非均相过程，一次游离无法保证合成，需要再加工游离一次才能得到0.1％拆分剂残留的产品。
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术旨在提供一种反应高效、产品质量优异、原料易得、操作便捷的盐皮质激素受体拮抗剂药物——非奈利酮制备方法。
2、技术方案：本专利技术所述的具有如下结
3、
4、包含以下步骤：
5、(1)化合物1与芳基取代酒石酸成盐、析晶得到化合物7：
6、
7、(2)将化合物7经有机碱游离、析晶得到所述的盐皮质激素受体拮抗剂药物：
8、
9、其中，r选自氢、邻位甲基、对位甲基。
10、优选，步骤(1)中所述r为邻位甲基。
11、优选，步骤(1)中所述成盐的反应溶剂为乙醇-水的混合溶液，更优选为75％乙醇-水混合溶液；反应温度为40℃～80℃，更优选为50℃～60℃；析晶温度为15℃～30℃，更优选为20℃。由于具体设定的目标温度在实际控制中存在温度波动，具体控制温度需要考虑设备的控温精度，实际控制温度为设定目标温度±控温精度值。例如控温精度为±5℃时，实际控制温度为20℃±5℃。
12、优选，步骤(2)中所述的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)、吡啶，更优选为三乙胺、吡啶。
13、优选，步骤(2)中所述的有机碱与化合物7的摩尔比为1.9～5.0:1，更优选为2.0～3.0:1。当有机碱为三乙胺时，三乙胺与化合物7的摩尔比为2.1～3.0:1；当有机碱为吡啶时，吡啶与化合物7的摩尔比为2.0～3.0:1。
14、优选，步骤(2)中所述有机碱游离的反应溶剂为乙醇，更优选为无水乙醇。
15、优选，步骤(2)中所述有机碱游离的反应温度为40℃～80℃，更优选为55℃～70℃，具体为55℃、60℃、65℃、70℃。由于具体设定的目标温度在实际控制中存在温度波动，具体控制温度需要考虑设备的控温精度，实际控制温度为设定目标温度±控温精度值。例如控温精度为±5℃时，实际控制温度为55℃±5℃、60℃±5℃、65℃±5℃、70℃±5℃。
16、优选，步骤(2)中所述的析晶温度为-20℃～25℃，更优选为5℃～20℃，具体为5℃、10℃、15℃、20℃。由于具体设定的目标温度在实际控制中存在温度波动，具体控制温度需要考虑设备的控温精度，实际控制温度为设定目标温度±控温精度值。例如控温精度为±2℃时，实际控制温度为5℃±2℃、10℃±2℃、15℃±2℃、20℃±2℃。
17、优选，所述化合物的制备方法如下：
18、化合物2在缩合剂作用下与氨源试剂反应、析晶得到所述化合物1：
19、
20、其中，所述反应的溶剂选自丙酮，四氢呋喃、乙腈，更优选为乙腈；所述的缩合剂为n,n'-羰基二咪唑，所述的氨源试剂为氨气或者体积分数大于10％的氨气-惰性气体混合气。
21、进一步优选，所述反应的反应温度为30℃至回流温度，更优选为40℃～60℃；析晶温度为-15℃～15℃，更优选为-10℃～0℃。由于具体设定的目标温度在实际控制中存在温度波动，具体控制温度需要考虑设备的控温精度，实际控制温度为设定目标温度±控温精度值。
22、有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下显著优点：
23、1、该制备方法只需一次拆分即可得到拆分剂残留在0.1％以下的非奈利酮，且能够有效去除异构体杂质，产品光学纯度ee值达99.9％以上，无需后续纯化；
24、2、游离步骤中有机碱按当量添加即可，无需严格精密控制反应体系的ph值，可操作性强；
25、3、氨化步骤中降低了原料成本，避免了反应产物中间态水解，缩短反应时间，提升制备效率。
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1.一种盐皮质激素受体拮抗剂药物的制备方法，所述的拮抗剂药物结构如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述R为邻位甲基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述成盐的反应溶剂为乙醇-水的混合溶液，反应温度为40℃～80℃，析晶温度为15℃～30℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的有机碱与化合物7的摩尔比为1.9～5.0:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述有机碱游离的反应溶剂为乙醇。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述有机碱游离的反应温度为40℃～80℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的析晶温度为-20℃～25℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述反应的反应温度为30℃至回流温度，析晶温度为-15℃～15℃。
...【技术特征摘要】
1.一种盐皮质激素受体拮抗剂药物的制备方法，所述的拮抗剂药物结构如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述r为邻位甲基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述成盐的反应溶剂为乙醇-水的混合溶液，反应温度为40℃～80℃，析晶温度为15℃～30℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的有机碱与化合...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨寿海，葛书旺，杨其龙，王怀秋，付明伟，
申请(专利权)人：南京正济医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：
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