作为用于治疗神经退化性病症的LRRK2抑制剂的嘧啶-2-基氨基-1H-吡唑制造技术

本发明专利技术涉及作为用于治疗神经退化性病症的LRRK2抑制剂的嘧啶

【技术实现步骤摘要】
作为用于治疗神经退化性病症的LRRK2抑制剂的嘧啶
‑2‑
基氨基
‑
1H
‑
吡唑
[0001]本申请是申请日为2017年6月15日、中国申请号为201780036925.3、专利技术名称为“作为用于治疗神经退化性病症的LRRK2抑制剂的嘧啶
‑2‑
基氨基
‑
1H
‑
吡唑”的专利技术申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉参考
[0003]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)要求保护2016年6月16日提交的美国临时申请号62/350,876、2016年11月3提交的62/417,151、2017年3月24日提交的62/476,581和2017年5月24日提交的62/510,711的权益，并且其均以引用的方式并入。


[0004]本公开总体上涉及新颖杂芳基取代的嘧啶和其作为治疗剂(例如作为LRRK2抑制剂)的用途。

技术介绍

[0005]诸如帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、阿兹海默氏症(Alzheimer's disease)、路易体性痴呆(Lewy body dementia)和亨廷顿氏病(Huntington's disease)的神经退化性疾病影响数百万人。帕金森氏病是一种慢性进行性运动系统病症，其特征在于大脑的黑质区域中的多巴胺激导性神经元选择性变性和细胞死亡。这使得患者引导和控制其运动的能力减弱。尽管通常认为所述疾病的病因是偶发性并未知的，但在最近15年中对其理解已取得重大进展。
[0006]所述疾病的遗传学依据和相关致病机制已探索出编码富亮氨酸重复激酶2(LRRK2)蛋白质的基因和其与遗传性帕金森氏病的联系(Paisan
‑
Ruiz等,Neuron,第44(4)卷,2004,601
‑
607)。LRRK2为ROCO蛋白质家族的一员，并与所有其它家族成员共享五个保守结构域。LRRK2基因的许多误义突变已与家族研究中的常染色体显性帕金森氏病有关(Trinh和Farrar,Nature Reviews in Neurology,第9卷,2013,445
‑
454；Paisan
‑
Ruiz等,J.Parkinson's Disease,第3卷,2013,85
‑
103)。最常见的致病突变G2019S出现在LRRK2的高度保守激酶结构域中(参见Gilk等,Lancet,第365卷,2005,415
‑
416)。活体外研究指示，帕金森氏病相关联的突变导致LRRK2活性提高和GTP水解速率降低(Guo等,Experimental Cell Research,第313(16)卷,2007,3658
‑
3670)。这条证据表明，LRRK2的激酶和GTP酶活性对于发病机制来说是重要的，并且LRRK2激酶结构域可调节整体LRRK2功能(参见Cookson,Nat.Rev.Neurosci.,第11卷,2010,791
‑
797)。
[0007]尽管已在本领域中取得进展，但仍需要适用于治疗各种神经退化性疾病(诸如帕金森氏病、阿兹海默氏症和肌肉萎缩性侧索硬化)的LRRK2受体的改良的抑制剂。
[0008]说明
[0009]本文提供适用作LRRK2的抑制剂的化合物。本公开还提供包括药物组合物的组合物、包括所述化合物的试剂盒和使用(或施用)和制造所述化合物的方法。本公开还提供化
合物或其组合物，其用于治疗至少部分由LRRK2介导的疾病、病症或病状的方法中。此外，本公开提供化合物或其组合物的用途，其用于制造用于治疗至少部分由LRRK2介导的疾病、病症或病状的药物。
[0010]在一个实施方案中，提供一种式I化合物：
[0011][0012]或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中：
[0013]R1为任选地取代的环烷基，或当R5为
‑
CR
5a
R6R7时，其中R
5a
为任选地取代的三唑
‑2‑
基，R1为任选地取代的环烷基或任选地被卤基取代的C1‑6烷基；
[0014]R2为卤基、氰基、任选地取代的C1‑6烷基、任选地取代的C1‑6烯基、任选地取代的C1‑6炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的C1‑6烷氧基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1‑6烷硫基、任选地取代的C1‑6烷磺酰基、
‑
C(O)R
10
或
‑
C(O)N(R
11
)(R
12
)；
[0015]R3为任选地取代的C1‑6烷氧基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1‑6烷硫基、任选地取代的C1‑6烷磺酰基或
‑
N(R
11
)(R
12
)；
[0016]R4为氢或卤基；
[0017]R5为氢、卤基、氰基、任选地取代的C1‑6烷基、任选地取代的C1‑6烯基、任选地取代的C1‑6炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的C1‑6烷硫基、任选地取代的C1‑6烷磺酰基、
‑
C(O)R
10
或
‑
C(O)N(R
11
)(R
12
)；
[0018]R6和R7各自独立地为H或任选地取代的C1‑6烷基；
[0019]各R
10
独立地为任选地取代的C1‑6烷基或任选地取代的C1‑6烷氧基；并且
[0020]R
11
和R
12
各自独立地为氢、任选地取代的C1‑6烷基、任选地取代的环烷基，或R
11
和R
12
一起形成任选地取代的杂环基。
[0021]在一个实施方案中，提供一种式II化合物：
[0022][0023]或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中：
[0024]R
20
为卤基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、环烷基、环烷氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基或
‑
C(O)R
23
；
[0025]R
21
为任选地取代的环烷基、杂芳基、C1‑6烷氧基、
‑
S
‑
C1‑6烷基或
‑
N(R
24
)(R
25
)；
[0026]m为0、1、2、3或4；
[0027]各R
22
独立地为卤基、氰基、C1‑6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物，或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，其中：R1为任选地取代的环烷基；R2为卤基、氰基、任选地取代的C2‑6烷基、任选地取代的C1‑6烯基、任选地取代的C2‑6炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的C1‑6烷氧基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1‑6烷硫基、任选地取代的C1‑6烷磺酰基、
‑
C(O)R
10
或
‑
C(O)N(R
11
)(R
12
)；R3为任选地取代的C1‑6烷氧基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1‑6烷硫基、任选地取代的C1‑6烷磺酰基或
‑
N(R
11
)(R
12
)；R4为氢或卤基；R5为具有氧代基的杂环基；各R
10
独立地为任选地取代的C1‑6烷基或任选地取代的C1‑6烷氧基；以及R
11
和R
12
各自独立地为氢、任选地取代的C1‑6烷基或任选地取代的环烷基。2.一种化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，所述化合物选自：
3.一种化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，所述化合物选自：
4.一种药物组合物，其包含根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。5.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物在制备用于治疗如下疾病的药物中的用途：阿兹海默氏症、L
‑
多巴诱发性运动障碍、帕金森氏病、痴呆症、肌肉萎缩性侧索硬化、肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌、乳头状癌、肺癌、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、麻风病、克罗恩氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肌肉萎缩性侧索硬化、类风湿性关节炎或强直性...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：戴纳立制药公司，
类型：发明
国别省市：