ADAMTS13的皮下施用制造技术

本发明专利技术涉及皮下施用ADAMTS13制剂以治疗与ADAMTS13和VWF功能障碍相关的疾病或病症的方法。此外，本文提供皮下施用的ADAMTS13制剂具有出人意料得高的生物利用率的证据。具有出人意料得高的生物利用率的证据。具有出人意料得高的生物利用率的证据。

【技术实现步骤摘要】
ADAMTS13的皮下施用
[0001]本申请是申请日为2014年03月13日、申请号为201480027202.3(国际申请号为PCT/US2014/026747)、名称为“ADAMTS13的皮下施用”的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]相关申请案
[0003]本请要求于2013年3月15日提交的美国临时专利申请序列号61/794,659的优先权，该临时专利申请的公开内容据此出于所有目的全文以引用的方式并入本文中。
[0004]专利技术背景
[0005]ADAMTS(一种具有I型血栓反应素基序的去整合素和金属蛋白酶)蛋白是包含许多保守结构域(包括锌依赖性催化结构域、富半胱氨酸结构域、去整合素样结构域)和至少一个并在大多数情况下多个I型血栓反应素重复序列的金属蛋白酶家族(有关综述，参见Nicholson等,BMC Evol Biol.2005年2月4日；5(1):11)。在进化上与金属蛋白酶的ADAM和MMP家族相关的这些蛋白(Jones G C,Curr Pharm Biotechnol.2006年2月；7(1):25
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31)是已与许多疾病和病症相关的分泌酶，这些疾病和病症包括血栓性血小板减少性紫癜(TTP)(Moake J L,Semin Hematol.2004年1月；41(1):4
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14)、结缔组织障碍、癌症、炎症(Nicholson等)和严重恶性疟原虫疟疾(Larkin等,PLoS Pathog.2009年3月；5(3):e1000349)。由于这些关联，ADAMTS酶已被视为许多病变的潜在治疗靶标(Jones G C,Curr Pharm Biotechnol.2006年2月；7(1):25
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31)。
[0006]一个ADAMTS家族成员，ADAMTS13，在残基Tyr 1605与Met1606之间裂解血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)。ADAMTS13活性的丧失已与许多病症，诸如TTP(Moake J L,Semin Hematol.2004年1月；41(1):4
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14)、急性和慢性炎症(Chauhan等,J Exp Med.2008年9月1日；205(9):2065
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74)以及最近与严重恶性疟原虫疟疾(Larkin等,PLoS Pathog.2009年3月；5(3):e1000349)相关。
[0007]血栓性血小板减少性紫癜(TTP)是一种特征在于血栓性微血管病变、血小板减少和微血管血栓形成的障碍，其可导致各种程度的组织缺血和梗塞。在临床上，TTP患者通过诸如以下方面的症状而诊断：血小板减少、裂红细胞(红细胞碎片)和乳酸脱氢酶水平升高(Moake J L.Thrombotic microangiopathies.N Engl J Med.2002；347:589
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600；Moake J L.von Willebrand factor,ADAMTS
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13,and thrombotic thrombocytopenic purpura.Semin Hematol.2004；41:4
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14；Sadler J E,Moake J L,Miyata T,George J N.Recent advances in thrombotic thrombocytopenic purpura.Hematology(Am Soc Hematol Educ Program).2004:407
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423；Sadler J E.New concepts in von Willebrand disease.Annu Rev Med.2005；56:173
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191)。
[0008]存在两种主要类型的TTP：获得性(非遗传性/特发性)和家族性(遗传性)(Tsai H M,Lian E C.Antibodies to von Willebrand factor
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cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura.N Engl J.Med.1998；339:1585
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1594；Furlan M,Lammle B.Deficiency of von Willebrand factor
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cleaving protease in familial and acquired thrombotic thrombocytopenic purpura.Baillieres Clin Haematol.1998；11:509
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514)。ADAMTS13基因中的遗传突变导致家族性形式的TTP，而患有
获得性TTP的人不具有突变。相反，获得性TTP的特征在于产生特异性抗体。
[0009]在1982年，Moake等在患有慢性复发性TTP的患者的血浆中发现了异常大的血管性血友病因子(UL
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vWF)多聚体(Moake J L,Rudy C K,Troll J H,Weinstein M J,Colannino N M,Azocar J,Seder R H,Hong S L,Deykin D.Unusually large plasma factor VIII:von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura.N Engl J Med.1982；307:1432
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1435)。UL
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vWF与TTP之间的关联随着由Furlan等以及Tsai和Lian独立发现大多数罹患TTP的患者缺乏裂解vWF的血浆金属蛋白酶(现已知为ADAMTS13)而得到支持(Furlan M,Robles R,Solenthaler M,Wassmer M,Sandoz P,Laemmle B.Deficient activity of von Willebrand factor
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cleaving protease in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura.Blood.1997；89:3097
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3103；Tsai H M,Sussman,I I,Ginsburg D,Lankhof H,Sixma J J,Nagel R L.Proteolytic cleavage of recombinant type 2A von Willebrand factor mutants R834W and R834Q:inhibition by doxycycline and by monoclonal antibody VP本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.包含经分离的ADAMTS13的组合物在制备用于通过皮下施用治疗有需要的哺乳动物中的凝血障碍的药物中的应用，其中，所述药物含有10个单位与10000个单位之间的FRETS
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VWF73活性，其中与针对相同剂量归一化的静脉内施用相比，在皮下施用之后，所述ADAMTS13的生物利用率为50
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80％。2.根据权利要求1所述的应用，其中所述凝血障碍选自：遗传性TTP、获得性TTP、脑梗塞、心肌梗塞、缺血性/再灌注损伤、深静脉血栓形成和败血症相关弥散性血管内凝血。3.根据权利要求1或2所述的应用，其中与针对相同剂量归一化的静脉内施用相比，在皮下施用之后，所述ADAMTS13的生物利用率为50％。4.根据权利要求1或2所述的应用，其中与针对相同剂量归一化的静脉内施用相比，在皮下施用之后，所述ADAMTS13的生物利用率为至少55％。5.根据权利要求1或2所述的应用，其中与针对相同剂量归一化的静脉内施用相比，在皮下施用之后，所述ADAMTS13的生物利用率为至少60％。6.根据权利要求1或2所述的应用，其中与针对相同剂量归一化的静脉内施用相比，在皮下施用之后，所述ADAMTS13的生物利用率为至少65％。7.根据权利要求1或2所述的应用，其中与针对相同剂量归一化的静脉内施用相比，在皮下施用之后，所述ADAMTS13的生物利用率为至少70％。8.根据权利要求1或2所述的应用，其中与针对相同剂量归一化的静脉内施用相比，在皮下施用之后，所述ADAMTS13的生物利用率为至少75％。9.根据权利要求1或2所述的应用，其中与针对相同剂量归一化的静脉内施用相比，在皮下施用之后，所述ADAMTS13的生物利用率为80％。10.根据权利要求1至9中任一项所述的应用，其中所述凝血障碍为遗传性TTP。11.根据权利要求1至10中任一项所述的应用，其中所述药物含有20个单位与8000个单位之间的FRETS
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VWF73活性。12.根据权利要求1至9中任一项所述的应用，其中凝血障碍为获得性TTP。13.根据权利要求12所述的应用，其中所述药物含有30个单位与6000个单位之间的FRETS
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VWF73活性。14.根据权利要求1至9中任一项所述的应用，其中凝血障碍为脑梗塞和/或缺血再灌注损伤。15.根据权利要求14所述的应用，其中所述药物含有40个单位与4000个单位之间的FRETS
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VWF73活性。16.根据权利要求1至9中任一项所述的应用，其中凝血障碍为心肌梗塞和/或缺血再灌注损伤。17.根据权利要求16所述的应用，其中所述药物含有50个单位与3000个单位之间的FRETS
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VWF73活性。18.根据权利要求1至17中任一项所述的应用，其中所述ADAMTS13以单次推注方式、每月、每两周、每周、一周两次、每日、每12小时、每8小时、每六小时、每四小时或每两小时施用。19.根据权利要求1至18中任一项所述的应用，其中所述ADAMTS13为重组的。20.根据权利要求1至18中任一项所述的应用，其中所述ADAMTS13为血浆源性的。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的应用，其中所述ADAMTS13为人类ADAMTS13。22.根据权利要求1至21中任一项所述的应用，其中所述哺乳动物为人类。23.根据权利要求1至22中任一项所述的应用，其中所述组合物为即用于施用的稳定水溶液。24.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：