用于治疗CLN2疾病的TPP1调配物及方法技术

公开了用于鞘内、脑室内或眼内给药的包括重组人类三肽基肽酶

【技术实现步骤摘要】
用于治疗CLN2疾病的TPP1调配物及方法
相关申请的交叉引用依据35U.S.C.
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119(e)在此主张2016年2月26日提交的美国临时专利申请第62/300,171号及2015年5月8日提交的美国临时专利申请第62/158,789号的权益，且各申请案的公开内容以全文引用的方式并入本文中。序列表本申请含有呈计算机可读形式的序列表(49443_SeqListing.txt；8,137位元；2016年4月11日建立)，作为本专利技术的另一部分，其以全文引用的方式并入。


本专利技术涉及包括重组人类三肽基肽酶
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1的调配物及其用于治疗神经元蜡样脂褐质沉积症疾病及相关生理症状的用途。

技术介绍

神经元蜡样脂褐质沉积症(CLN2)疾病是一种特征为由TPP1基因突变所引起的溶酶体酶三肽基肽酶
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1(TPP1)不足的罕见遗传疾病。CLN2疾病作为一种常染色体隐性病症遗传，其中每100,000出生婴儿估计0.5的发病率。在缺乏TPP1下，通常由所述酶代谢的溶酶体存储物质在许多器官中累积，且在中枢神经系统中累积引起CLN2疾病典型的神经退化症状。CLN2疾病的未经治疗疾病进展已良好表征，且如来自北美洲及欧洲的独立患者群体的自然史数据所证实，所述疾病的自然史非常一致且可预测。CLN2疾病具有显著
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经典
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晚期婴儿表型。患有CLN2疾病的儿童通常发育正常，直到约3岁，此时显现第一症状。最常见地，CLN2患者将具有第一次无缘无故的抽搐且获得正常语言里程碑开始滞后。到3岁，所有患者均展现所述疾病的一或多种征象，包含例如抽搐、痴呆、运动丧失、运动障碍、失明、笨拙、共济失调及认知衰退。从临床症状发作起，疾病过程快速且具侵袭性，一般在2到4年内引起语言、认知、步态、精细运动、延髓功能及视力完全丧失，致使患者不能移动、失声及失明。患者保持在植物状态直到死亡，死亡通常发生在6与12岁之间。已通过专门临床医师研发两种定量评级量表，评估CLN2疾病的严重程度且用于自然史研究中：(1)汉堡量表(Hamburg scale)(Steinfeld等人,《美国医学遗传学杂志(Am J Med Genet.)》2002；112(4):347
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54)；及(2)威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medical College，WCMC)量表(Worgall等人,《神经病学(Neurology.)》2007；69(6):521
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35)。两种量表的结构及评估方法类似。两种量表测量CLN2患者中先前获得的重要神经病学里程碑的丧失，其中疾病评级量表中丧失的各单位表示渐进衰退中的基本里程碑。未经治疗的患CLN2儿童中疾病过程的分析展示在疾病发作后其可预见地在3年内丧失所有语言及步态，平均每年丧失2.1个里程碑事件(即在疾病评级量表中丧失2.1分)。语言衰退通常先于步态，使得第一年的特征是可理解的言语丧失且进展到共济失调步态，第二年的特征是步行及可理解的语言丧失，且第三年的特征是任何运动或沟通丧失。
正研发重组人类三肽基肽酶
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1(rhTPP1)作为可能用于CLN2疾病的治疗。rhTPP1蛋白质在细胞培养物中作为酶原(前酶)产生，其不具有酶活性。前酶在酸性pH值下(且通过溶酶体蛋白酶)在吸收到溶酶体后自体活化。成熟天然TPP1蛋白质是一种溶酶体丝氨酸蛋白酶，且是特征为高度保守的Ser
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Glu
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Asp(SED)催化三联体的丝多素(sedolisin)(丝氨酸
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羧基肽酶)家族的唯一已知的哺乳动物成员。rhTPP1上的催化三联体由S456、E253及D341形成。酶的主要活性是作为具有广泛受质特异性的三肽基表肽酶。酶对其受质的活性引起三肽从蛋白质受质的N端连续释放(Oyama等人,《生物化学杂志(J Biochem.)》2005；138(2):127
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34)。还已报导pH值优选地是3的二级、显著较弱的内蛋白质裂解活性(Lin等人,《生物化学杂志(J Biol Chem.)》2001；276(3):2249
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55)。唯一市售用于CLN2的治疗是对症治疗及支持治疗；目前尚无治疗选择批准用于减缓或停止CLN2的无情进展，更不必说逆转所述疾病的有害作用(Mole,S.E.及Williams,R.E.,2010,GeneReviews；Chang等人,《神经元蜡样脂褐质沉积症(巴藤病)(The Neuronal Ceroid Lipofuscinoses(Batten Disease))》；2011,牛津大学出版社(Oxford Univ Press))。保存这些儿童运动、语言及/或视力的能力对患者及父母/护理人员来说均具有临床上有意义的益处。因此，需要新的CLN2的治疗，其降低或预防与所述疾病相关的生理功能退化。

技术实现思路

本专利技术涉及包括重组人类三肽基肽酶
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1(rhTPP1)的调配物、试剂盒、方法及医学用途，且用于治疗神经元蜡样脂褐质沉积症(CLN2)疾病及治疗或预防一或多种与所述疾病发作相关的生理症状。在一个方面中，本专利技术提供一种包括rhTPP1的调配物，其用于脑室内、鞘内或眼内给药。任选地，rhTPP1包括SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列或其片段，例如在调配物中的浓度是约30mg/mL。调配物可具有约6.5的pH值。调配物可进一步包括以下任一个：约0.01mg/mL到约1mg/mL的浓度的氯化钾、约0.01mg/mL到约1mg/mL的浓度的氯化镁六水合物、约0.01mg/mL到约1mg/mL的浓度的氯化钙二水合物、约0.01mg/mL到约1mg/mL的浓度的磷酸氢二钠七水合物、约0.01mg/mL到约1mg/mL的浓度的磷酸二氢钠单水合物、约1mg/mL到约20mg/mL的浓度的氯化钠；或上述任一个或所有的组合。任选地，调配物不含防腐剂及/或在约5℃下稳定例如至少约6个月。在一个实施例中，调配物包括约30mg/mL的浓度的rhTPP1、约0.11mg/mL的浓度的磷酸氢二钠七水合物、约0.08mg/mL的浓度的磷酸二氢钠、约8.77mg/mL的浓度的氯化钠、约0.22mg/mL的浓度的氯化钾、约0.16mg/mL的浓度的氯化镁及约0.21mg/mL的浓度的氯化钙二水合物。在另一个方面中，本专利技术提供一种治疗CLN2疾病或一或多种与CLN2疾病相关的症状的方法，包含向有需要的个体给药约10mL包括约300mg剂量的rhTPP1的组合物，其中所述组合物在约4小时的时间内给药所述个体。本专利技术还提供一种用于治疗个体的CLN2疾病或一或多种与CLN2疾病相关的症状的包括rhTPP1的组合物，包括约10mL包括约300mg剂量的rhTPP1的组合物，其中所述剂量在约4小时时间内给药所述个体。本专利技术还提供rhTPP1用于制造供治疗CLN2疾病或一或多种与CLN2疾病相关的症状的药剂的用途，其中所述药剂包括约本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种调配物，包括重组人类三肽基肽酶
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1(rhTPP1)，用于脑室内、鞘内或眼内给药。2.根据权利要求1所述的调配物，其中所述rhTPP1包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列或其片段。3.根据权利要求1或2所述的调配物，其中所述调配物包括约25mg/mL到约35mg/mL的浓度的rhTPP1。4.根据权利要求1到3中任一项所述的调配物，其中所述调配物具有约6.5的pH值。5.根据权利要求1到4中任一项所述的调配物，进一步包括约0.01mg/mL到约1mg/mL的浓度的氯化钾、约0.01mg/mL到约1mg/mL的浓度的氯化镁六水合物及约0.01mg/mL到约1mg/mL的浓度的氯化钙二水合物。6.根据权利要求1到5中任一项所述的调配物，进一步包括约0.01mg/mL到约1mg/mL的浓...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：生物马林药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：